全球2.5亿患者福音！乙肝功能性治愈迎新突破，FDA批准首款慢乙肝ASO药物上市

美国食品药品监督管理局（FDA）于 2026 年 10 月 20 日正式宣布，批准 Hibsago（通用名 bepirovirsen）注射剂与现有抗病毒药物联合使用，用于治疗特定无肝硬化的成年慢性乙型肝炎感染者。

这标志着全球首款用于治疗慢性乙肝的反义寡核苷酸（ASO）药物正式迈入临床应用大门。在此之前，该药已于今年 8 月在日本率先获批，成为日本首个旨在实现慢性乙肝功能性治愈的创新方案。

对于全球近 2.5 亿慢性乙肝感染者，尤其是长期依赖每日服药压制病毒的庞大群体而言，人类终于拥有了一柄直击病毒生命中枢的全新分子武器。

乙肝病毒：潜伏在细胞核深处的狡猾对手

乙肝病毒有着令人叹为观止的生存策略。人体感染后，病毒会迅速锚定肝细胞，将自己的遗传物质输送到宿主肝细胞核内，并利用宿主自身的修复酶系统，把原本松散的 DNA 修补成一种称为共价闭合环状 DNA（cccDNA）的特殊结构。这个 cccDNA 就像是深藏在细胞核最坚固掩体内的生产蓝图，只要肝细胞不死亡，它就能静静潜伏数年甚至数十年。更棘手的是，一部分病毒 DNA 片段还会被打碎缝合进人体自身染色体，即发生宿主基因整合。

面对这种入侵，现代医学现有的主力武器是核苷（酸）类似物口服药物。这类药物能够强力阻断病毒逆转录酶，让血液中的病毒核酸载量大幅下降，甚至降到检测仪器测不出来的水平，从而显著延缓肝纤维化和肝癌的进程。然而，这类传统药物存在一个根本性短板：它们只能阻止病毒制造新的完整后代，却动摇不了深藏在细胞核内的 cccDNA 老巢，也管不住整合进人体基因组的片段。隐藏的蓝图依然在指导合成大量乙肝表面抗原，其中绝大多数以无传染性的空心颗粒释放入血。这些海量抗原构成烟雾弹战术，不断消耗免疫系统，最终导致 T 细胞和 B 细胞精疲力竭，陷入免疫耐受状态。一旦停药，cccDNA 就会死灰复燃，绝大多数患者不得不面临终身服药的现实。

医学界梦寐以求的目标被称为功能性治愈，指完成有限周期治疗并彻底停药至少 24 周后，患者表面抗原维持在检测下限以下、病毒 DNA 持续阴性、肝脏炎症明显改善。在以往单纯依靠核苷类药物的方案下，能达到这一金标准的患者比例常年徘徊在 1% 到 3% 的极低区间。因此，寻找能够彻底撕破病毒伪装的颠覆性疗法，成了全球肝病学者数十年来的共同执念。

反义寡核苷酸：给病毒信息链装上精准制导炸弹

既然藏在细胞核深处的 DNA 蓝图刀枪不入，科学家们开始转换思路。按照生命科学的中心法则，遗传信息从 DNA 转录为信使 RNA，再由信使 RNA 翻译出蛋白质。摧毁蓝图档案库极为困难，但在信使 RNA 携带图纸前往细胞质工厂的半路上设伏将其销毁，或许是一条更通畅的捷径。

反义寡核苷酸技术正是承担这一伏击任务的王牌特工。它是一类人工合成的短链核苷酸单链，碱基排列经过严密计算，恰好能与乙肝病毒信使 RNA 的特定区段互补配对，形成一条 DNA 与 RNA 混血的双螺旋杂交链。人体细胞内常备着一种名为核糖核酸酶 H（RNase H）的清道夫，它专一识别这种杂交结构，一旦结合便毫不留情地将病毒 RNA 彻底剪碎降解。病毒的图纸化为乌有，表面抗原等病毒蛋白的生产线瞬间停摆，病毒复制的原料来源被彻底掐断。

然而，要把美好构想变成货真价实的注射药剂，研发人员跨越了无数技术沟壑。未经修饰的核酸链在人体内极度脆弱，血液和组织里的核酸水解酶几秒钟就能将其啃噬殆尽；外来的核酸如何穿透细胞膜、如何稳定结合而不引起毒副反应，每一步都是横亘在科学家面前的高山。

由 Ionis Pharmaceuticals 最初发现、随后由 GSK 获得全球开发权并推进商业化的 bepirovirsen，凭借精巧的分子架构给出了破局方案。该分子全长 20 个核苷酸，采用 5-10-5 型 Gapmer 结构：最中央是由 10 个脱氧核糖核酸构成的核心活性区，负责与病毒 RNA 结合后召唤 RNase H 酶前来行刑；头尾两端各分布 5 个经过 2′-MOE 化学修饰的区段，极大提升分子抵抗核酸酶降解的能力和结合亲和力；整个骨架还采用硫代磷酸酯修饰，使药物在体内半衰期大幅延长，得以在肝脏中持久起效。此外，近年发表在学术期刊 JHEP Rep 上的机制研究还揭示，该药进入肝脏后能激活 Toll 样受体 8（TLR8）信号通路，唤醒长期麻木的肝脏巨噬细胞等免疫大军。这意味着 bepirovirsen 在直接摧毁病毒转录产物、让表面抗原暴跌的同时，还吹响了唤醒宿主免疫防线的号角，实现了抗原减负与免疫唤醒的双重打击。

临床数据：十九个百分点背后的破局意义

技术的突破最终需要扎实的临床数据来检验。2026 年 1 月，GSK 正式宣布代号为 B-Well 的两项关键全球 3 期临床试验 B-Well 1 和 B-Well 2 全面达成主要终点。这两项试验入组了大量正在接受常规核苷类药物维持治疗的慢性乙肝患者，在严格对照设计下验证了加用 bepirovirsen 的疗效。

根据 FDA 最终审批依据的汇总临床数据，在基线乙肝表面抗原不超过 3000 IU/mL 的成年无肝硬化患者群体中，接受 24 周 bepirovirsen 联合现有抗病毒治疗的受试者，在彻底停药后随访至第 72 周时，有 19% 实现了功能性治愈 —— 这相当于 1220 例治疗人群中 233 例达成抗原清除且病毒持续阴性；而 614 例安慰剂对照组中这一比例为 0%，统计学检验 P 值均小于 0.001。

对不熟悉慢乙肝研发背景的公众而言，19% 乍看并不惊艳，许多人习惯了丙肝直接抗病毒药物动辄 95% 以上的根治率。然而在肝病专家眼里，这 19% 是一座划时代的里程碑：乙肝病毒的宿主基因整合和 cccDNA 库是困扰医学界半个多世纪的梦魇，过去即便是最常用的长效干扰素方案，表面抗原清除率也往往仅有个位数且不良反应强烈。bepirovirsen 用半年联合治疗，在安全可控的前提下将停药后的长期功能性治愈率拉升到近两成，意味着每 5 位符合条件的患者中就有约 1 位能彻底摘掉终身服药的帽子。

更振奋人心的是，在基线表面抗原不超过 1000 IU/mL 的患者亚组中，停药后治愈率进一步攀升到 26%，而该亚组约占已规范治疗的慢乙肝人群 45%，说明该疗法在现实中具有针对性极强的施展空间。此外，截至第 72 周，主要人群中有 49% 的患者表面抗原跌落到 100 IU/mL 的低风险阈值以下，这一大幅跌落往往意味着免疫系统正在夺回主导权，肝硬化和肝癌远期风险成倍降低。正是在如此扎实的数据支撑下，FDA 授予该药突破性疗法认定并批准上市，限定适用人群为：接受至少 6 个月标准抗病毒治疗、病毒复制已有效压制、表面抗原低于 3000 IU/mL 的成年无肝硬化患者。

中国力量：竞逐乙肝终结之战

中国是承载乙肝疾病负担最沉重的国家之一，慢性乙肝感染者约 7000 万，约占全球三分之一。在临床科研前沿，以南方医科大学侯金林教授团队为代表的研究者早已牵头启动中国慢乙肝临床治愈珠峰项目等大规模真实世界研究，深度参与了包括 bepirovirsen 在内的多项国际多中心临床试验，并结合中国患者以 B 型和 C 型基因为主的独特病理特征贡献了大量人群异质性数据；北京大学鲁凤民教授团队则系统剖析了 ASO 药物的分子机制，提出可在抗原下降的免疫窗口期联合抗体药物或治疗性疫苗进一步提升疗效。

在产业创新层面，中国本土药企同样紧跟国际前沿。ASO 赛道上，浩博医药（AusperBio）自主研发的新一代候选药物 AHB-137 展现强劲的肝靶向结合和病毒 RNA 降解效力，早期临床多项指标甚至优于同类先驱产品，目前已在中国推进至 3 期临床。siRNA 路线也是重兵布局的高地：瑞博生物（Ribo）的 RBD1016 采用先进肝靶向递送系统，单次注射可维持数月强力抗原压制；腾盛博药（Brii Biosciences）则开创组合拳，以 siRNA 药物 BRII-835 联合治疗性疫苗 BRII-179，先驱散表面抗原烟雾弹、再唤醒休眠的特异性 T 细胞，实现对病毒的全清剿。这些创新布局正在改写以往慢性乙肝新药只能由跨国巨头单向输出的历史。

产业链与未来展望

核酸药物的落地同样离不开现代工业体系的承托。药明康德旗下 WuXi TIDES 平台专注于寡核苷酸、多肽及偶联分子的全流程一体化服务，能实现从毫克级筛选向公斤级乃至吨级商业化生产的无缝拓展，让中小型药企摆脱重资产自建工厂的掣肘，为全球抗病毒产业链筑牢了供应基石。

从整体技术全景看，Hibsago 的率先通关只是全面总攻的先声。Arbutus Biopharma 的 siRNA 在研药 imdusiran 已获 FDA 快速通道资格；更有先行者瞄准表观遗传沉默技术，如 Tune Therapeutics 的 TUNE-401 通过在不切断宿主 DNA 的前提下对 cccDNA 及整合 DNA 进行甲基化沉默，早期试验中部分患者单次给药后病毒标志物受抑制状态持续超过 17 个月。

叠加中国临床与产业力量的全链条共建，全球慢性乙肝的治疗格局正经历前所未有的范式重塑。曾经不可逾越的功能性治愈高墙，终于被撕开一道清晰的裂口。随着更多创新机制药物与联合方案的不断演进，千百万人彻底摆脱慢性乙肝阴影的那一天，正在变得前所未有地清晰与逼近。

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