上海
帕金森病（PD）是全球第二大神经退行性疾病，目前临床仍缺乏能够延缓疾病进程的疗法。脑内胆固醇代谢紊乱被认为是PD的重要病理线索，但以他汀类药物为代表的降脂策略在PD临床试验中未能延缓疾病进展，部分研究还提示其可能加速DA神经元丢失。这提示，症结或许不在胆固醇“合成太多”，而在脑内细胞间的胆固醇“转运”出了偏差。然而，ABCA1这一介导胆固醇外流的关键转运体，在PD中究竟扮演什么角色，此前并不清楚。
近日，南京医科大学曹磊、鲁明和南京中医药大学王秋玲等在 Nature Neuroscience 在线发表题为Dysregulated cholesterol trafficking through ABCA1 drives neurodegeneration in Parkinson’s disease 的研究论文。该研究揭示，ABCA1在PD黑质中升高，并在星形胶质细胞和DA神经元中形成一条前后衔接的病理链条：星形胶质细胞ABCA1过度外流胆固醇，使神经元暴露于过量胆固醇；神经元溶酶体ABCA1又促进胆固醇导入，激活GPR155-mTOR通路、抑制自噬进而加重α-Syn病理和DA神经元死亡。降低星形胶质细胞和DA神经元Abca1表达或抑制ABCA1转运功能，均可改善PD模型小鼠的运动障碍和病理损伤。
研究团队应用PD患者黑质转录组和两种PD小鼠模型，发现黑质-纹状体通路胆固醇随病理进展升高，且与DA神经元存活负相关。ABCA1在PD患者黑质多个数据集中一致升高，主要见于星形胶质细胞和DA神经元，小胶质细胞中无明显变化。在星形胶质细胞中，ABCA1升高导致胆固醇过度外流，条件培养基和共培养实验显示其可损伤神经元；敲低Abca1则减轻这种损伤。在神经元中，ABCA1定位于溶酶体，促进胆固醇向溶酶体内导入，造成溶酶体胆固醇堆积，激活胆固醇传感器GPR155，招募mTORC1至溶酶体，抑制自噬-溶酶体通路，使α-Syn清除受阻。在体内，DA神经元或星形胶质细胞条件性敲低Abca1均能改善PFF小鼠的运动缺陷、减轻黑质DA神经元丢失。
该研究进一步揭示了一个值得关注的调控逻辑：ABCA1扰动胆固醇代谢后，HMGCR/SREBF2介导的胆固醇合成很可能通过负反馈通路受到ABCA1的间接调控。基于此，研究团队通过虚拟筛选发现柠檬酸镁是一种有效的ABCA1抑制剂，可减弱星形胶质细胞胆固醇外流、减少神经元溶酶体胆固醇积累。其巧妙之处在于“一靶双效”：在星形胶质细胞中，抑制ABCA1使胞内胆固醇升高，通过细胞内在反馈自然下调SREBP2介导的胆固醇合成，同时减少胞外胆固醇的可利用量；在神经元中，抑制ABCA1则阻止病理性溶酶体胆固醇积累。也就是说，这一策略并非强行“对抗”细胞的调控机制，而是“顺应”细胞自身的反馈逻辑来实现胆固醇稳态。
总之，该研究提出了一种不同于传统降脂策略的新思路：与单纯抑制胆固醇合成不同，靶向ABCA1介导的胆固醇转运，可能在不破坏基础胆固醇稳态的前提下，减轻神经元溶酶体胆固醇负担，恢复星形胶质细胞-神经元之间的胆固醇平衡，为帕金森病疾病修饰治疗提供新方向。
南京医科大学马凤霞、赵欣欣为本文的共同第一作者，南京医科大学曹磊、鲁明、南京中医药大学王秋玲为共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41593-026-02487-7
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