Cell | Jonathan Long团队鉴定MCT6为Lac-Phe的肠道外排转运蛋白，揭示代谢物"出胞"是二甲双胍减重的必需环节

代谢物不再被视为单纯的代谢中间产物。近年来大量研究表明，它们可以作为循环信号分子在器官之间传递细胞代谢状态，进而调控机体生理【1】。然而，与多肽激素和神经递质不同，胞内合成的代谢物缺少囊泡储存与调控性胞吐的通路，其释放只能依赖质膜转运蛋白直接完成。长期以来，究竟是哪些转运蛋白在生理条件下介导代谢物进入血液、以及这一步骤对代谢物的全身活性是否重要，几乎没有答案。

Lac-Phe（N-乳酰苯丙氨酸）为回答这一问题提供了理想的研究体系。它是一种乳酸衍生的抑食代谢物，由胞质酶CNDP2在细胞内合成【2,3】；肠上皮CNDP2⁺细胞是其循环池的主要来源【4】；而Lac-Phe作用于下丘脑神经元抑制摄食与体重增长【2】。凡能提高糖酵解/氧化比值的刺激——运动、二甲双胍、脓毒症、电子传递链突变——均可升高其血液水平。尽管已有若干转运蛋白被报道可在培养细胞中转运Lac-Phe，却无一能决定其血液水平：SLC17A1/3富集于肾脏，调控的是尿液而非血液中的Lac-Phe【5】；敲除ABCC5对血液Lac-Phe亦无影响。

MCT6（SLC16A5）是单羧酸转运蛋白家族中内源底物长期未知的一员，与乳酸转运蛋白MCT1、MCT4有30–40%序列同源性，但其本身并不转运乳酸，内源性底物与生理功能此前均不明确。

2026年10月22日，斯坦福大学Jonathan Z. Long团队（Shuke Xiao、Alan Sheng-Hwa Tung为共同第一作者）在Cell杂志上发表了题为MCT6 is an intestinal Lac-Phe exporter required for metformin-associated weight loss的研究论文。该研究为转运蛋白MCT6找到了内源底物，将其鉴定为肠道Lac-Phe外排转运蛋白，并证明这一"出胞"步骤本身即是二甲双胍发挥减重作用的必需环节，从而将代谢物的"释放"确立为一个独立的生理调控节点。

研究者推测，合成某一代谢物的酶，很可能与输出它的转运蛋白存在共表达关系。基于这一思路，作者分析了Cndp2与220个候选转运蛋白基因在小鼠组织中的表达相关性，SLC16A5/MCT6由此进入候选名单。在HEK293T细胞中转染MCT6后，培养基中Lac-Phe显著升高、而胞内Lac-Phe下降——这正是"外排"而非"合成"的特征。¹³C₆-葡萄糖示踪进一步显示，被输出的是新合成的(m+3) Lac-Phe，而乳酸与苯丙氨酸本身并无变化，提示MCT6转运的是偶联产物而非其前体。

随后，作者构建了MCT6敲除HCT116细胞株。与过表达结果互为镜像，敲除细胞向培养基释放的Lac-Phe显著减少，而胞内Lac-Phe累积。值得注意的是，二甲双胍通过抑制线粒体复合物I提高Lac-Phe合成，在野生型与敲除细胞中合成均正常上升，但敲除细胞无法将其输出。乳酸、苯丙氨酸水平及细胞耗氧率均未改变，而只影响Lac-Phe的转运。

为直接验证转运活性，作者在非洲爪蟾卵母细胞中注射MCT6 cRNA，检测到符合米氏动力学的Lac-Phe特异性转运。借助DiffDock分子对接定位底物结合口袋后，作者构建了一系列点突变体；其中G347D、R288W与G347W在蛋白表达与质膜定位均正常的前提下，完全丧失D₃-Lac-Phe转运活性。

在体实验给出了最关键的证据。全身MCT6敲除小鼠血液Lac-Phe降低约50%，二甲双胍诱导的升高被显著钝化。在高脂饮食条件下，敲除小鼠基础体重增长与糖耐量均正常，但对二甲双胍的减重作用产生明显抵抗，且摄食量更高。将敲除小鼠按野生型摄食量进行配对喂养后，体重下降得以恢复，说明缺陷位于摄食行为的上游。更进一步，给敲除小鼠补充外源Lac-Phe可完全纠正其摄食与体重表型——绕过转运缺陷即可恢复药效，直接确立了因果关系。此外，血浆GDF15、GLP-1、PYY水平均无改变，说明这些经典通路不影响Lac-Phe介导的能量代谢调控。

通过非靶向代谢组学，作者进一步界定了MCT6的底物谱，发现Lac-Tyr、Lac-Trp、Lac-Leu/Ile与Lac-Val等多种N-乳酰氨基酸同为其底物，其中Lac-Tyr与Lac-Trp同样可被二甲双胍诱导并在敲除小鼠中显著降低。然而，慢性给予Lac-Tyr或Lac-Trp并不改变体重——抑食活性为Lac-Phe所特有，并非N-乳酰氨基酸的共性。

最后，肠上皮特异性敲除小鼠重现了全身敲除的表型：二甲双胍诱导的血液Lac-Phe显著减少，并对二甲双胍减重产生抵抗，从而将整体表型定位至肠上皮。

综上所述，该研究明确了MCT6的内源底物，证明其为Lac-Phe及N-乳酰氨基酸的生理性外排转运蛋白，并揭示了一个此前被忽视的调控节点：对于胞内合成的信号代谢物而言，"输出"并非被动的管道，而是决定胞内代谢状态能否转化为全身信号的闸门。合成再多，若无法出胞，便不具备系统活性。目前绝大多数胞内合成的信号代谢物仍没有已知的外排转运蛋白；若"输出"普遍构成限速步骤，则长期聚焦于合成酶的研究范式，可能恰恰忽略了决定合成是否有意义的那一环。该研究同时也将MCT6与一种已在临床广泛使用的药物联系起来——二甲双胍的部分减重作用，需要一个此前底物与功能均不明的转运蛋白。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01205-5

制版人： 十一

参考文献

1. Xiao, S., Markhard, A.L., and Long, J.Z. (2026).Annu. Rev. Biochem.

2. Li, V.L., et al. (2022).Nature606, 785–790.

3. Jansen, R.S., et al. (2015).Proc. Natl. Acad. Sci. USA112, 6601–6606.

4. Xiao, S., et al. (2024).Nat. Metab.6, 659–669.

5. Li, V.L., Xiao, S., et al. (2024).Nat. Commun.15, 6895.

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