Transl Psychiatry｜氯胺酮为何起效快？“迷你人脑”给出新线索！氯胺酮诱导人iPSC神经元突触与单胺能重塑

近年来备受关注的快速抗抑郁药氯胺酮，能在数小时内缓解抑郁症状，这让很多对抗抑郁药长期无效的患者看到了希望，可它的分子机制，尤其在人类神经元里有何作用，一直不够清楚。

传统研究多依赖动物或尸检样本，难以反映真实的人脑神经元反应。那么，能否在培养皿里用人类神经元，直接观察氯胺酮的效应？

2026年10月16日，意大利国家研究委员会（CNR）神经科学研究所、米兰大学Carlo Sala教授团队（联合特伦托大学干细胞生物学实验室Luciano Conti教授团队）在《Translational Psychiatry》上发表研究“Ketamine induces synaptic and monoaminergic remodeling in human iPSC-derived neurons”。

该研究用人诱导多能干细胞（hiPSC）分化的前脑神经元，以 1 µM 氯胺酮处理 72 小时，发现氯胺酮不改变神经元整体形态与突触前组织，但显著增加突触后支架蛋白 PSD‑95 的突触定位，信号层面选择性调节 Akt 通路而不改变 BDNF/MAPK；转录组鉴定出 604 个差异表达基因，富集五羟色胺能与多巴胺能传递通路（上调 DDC、DRD1，下调 GPCR 配体结合与神经递质转运基因），SynGO 分析显示主要影响突触前与神经递质摄取机制。

核心亮点速览

• 用人iPSC分化的前脑神经元，直接观察氯胺酮效应
  

• 氯胺酮不改变整体形态，但增加PSD-95突触定位
  

• 信号层面：选择性调节Akt通路，不改变BDNF/MAPK

• 转录组：604个差异基因，富集于五羟色胺能、多巴胺能通路

氯胺酮增加 PSD‑95 突触定位，选择性调节 Akt 通路

研究者将 hiPSC 分化的前脑神经元以 1 µM 氯胺酮处理 72 小时。

免疫荧光与蛋白印迹结果显示，氯胺酮并未改变神经元整体形态、轴突 / 树突结构或突触前组织，也未广泛改变兴奋性或抑制性突触蛋白的表达；但显著增加了突触后支架蛋白 PSD‑95 的突触定位。信号通路层面，氯胺酮选择性调节 Akt 通路，而并未诱导 BDNF 蛋白水平变化，也未激活 MAPK 信号。

这些结果表明，氯胺酮在人类神经元中的作用并非引起大规模突触蛋白表达改变，而是聚焦于 PSD‑95 等突触后分子的定位变化，提示其可能促进突触重塑而非破坏性变化。

氯胺酮转录组富集单胺能通路

RNA 测序揭示氯胺酮处理显著改变人神经元转录组，共鉴定出 604 个差异表达基因。

通路富集分析显示，这些差异基因显著富集于五羟色胺能、多巴胺能等单胺类神经传递相关通路。值得注意的是，氯胺酮上调了参与单胺合成与信号转导的基因，包括DDC（多巴脱羧酶）与 DRD1（D1 多巴胺受体）；同时下调与 GPCR 配体结合、神经递质转运相关的基因。

这提示氯胺酮在转录层面驱动了向单胺能信号为主的分子程序转变，与快速抗抑郁及单胺类神经调质的重塑相吻合。

突触前与神经递质摄取机制的选择性调节

研究进一步采用 SynGO（突触基因本体）数据库对差异表达基因进行功能注释。

结果显示，氯胺酮对突触相关基因呈现选择性调控，且影响主要集中在突触前结构与神经递质摄取机制。

这一结果与前面的发现相互印证：虽然突触后 PSD‑95 定位增强，但转录层面的突触重塑更多体现在突触前的神经递质传递与摄取环节，共同构成氯胺酮在人类神经元中的突触与单胺能重塑模式。

总结全文

该研究用人 iPSC 分化的前脑神经元研究氯胺酮的细胞与转录效应：氯胺酮不改变神经元整体形态或突触前组织，但显著增加 PSD‑95 的突触定位、选择性调节 Akt 通路；转录组 604 个差异基因富集于五羟色胺能与多巴胺能传递通路，上调 DDC 与 DRD1、下调 GPCR 配体结合与神经递质转运基因，SynGO 分析显示主要影响突触前与神经递质摄取机制，提示氯胺酮在人类神经元中驱动与突触重塑及单胺能信号激活一致的分子转录程序。

小编寄语：

这项研究为氯胺酮的快速抗抑郁机制提供了一个人类神经元层面的证据。它提示氯胺酮的作用不是单一靶点，而是突触后（PSD-95定位）、信号通路（Akt）、转录程序（单胺能通路）多层面重塑。这种多层面的作用，可能是它快速起效的潜在原因。

hiPSC 来源的神经元模型可规避传统动物模型的局限，为研究氯胺酮及开发耐药抑郁（TRD）新药提供可复现、可患者特异的体外平台，未来有望用于个体化机制探索与药物筛选。

https://doi.org/10.1038/s41398-026-04525-1

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