Nature | 肺巨噬细胞通过训练免疫增强宿主对病毒感染的耐受

撰文 | 阿童木

肺部是呼吸道病原体感染的重要靶器官，也是宿主免疫防御与炎症损伤发生的主要场所。感染发生后，免疫系统既需要迅速清除病原体，又必须避免过度炎症造成组织损伤。组织驻留巨噬细胞（RTM）在维持这一平衡中发挥关键作用，主要包括位于肺泡腔内的肺泡巨噬细胞（AM）和分布于肺间质的间质巨噬细胞（IM）【1】。肺间质巨噬细胞（IM）具有显著的异质性，可根据细胞表面标志物、组织定位及功能特征划分为不同亚群。其中，一类表达CD169的 神经与气道相关间质巨噬细胞（NAM）分布于人和小鼠的大气道及肺神经周围，具有组织修复、免疫调节和清除凋亡细胞等功能。流感或新冠病毒感染可导致大量AM死亡，而NAM却在感染早期扩增，提示其可能具有独特的免疫适应机制【2】。

近年来，训练免疫（trained immunity）的研究改变了人们对先天免疫缺乏记忆能力的传统认识【3】。训练免疫是指先天免疫细胞在初次刺激后，通过代谢和表观遗传重编程，形成持续改变的免疫应答能力。既往研究已在单核细胞、巨噬细胞及骨髓造血前体细胞中发现这一现象，其中骨髓祖细胞的重编程能够形成较为持久的系统性免疫改变。然而，肺组织驻留巨噬细胞能否在局部保存既往免疫经历，并通过限制组织损伤而非增强病原体清除发挥保护作用，仍有待明确。

近日，纽约大学Kamal M. Khanna等在Nature杂志发表了题为Type 2 immune history trains lung macrophages for viral disease tolerance的研究论文。研究发现，既往II型免疫经历能够在NAMs中形成持久的局部训练状态，使其在随后遭遇致死性流感病毒感染时限制免疫病理并促进组织修复，从而在不增强病毒清除的情况下显著提高宿主存活，揭示了局部训练免疫促进疾病耐受的机制。

Nippostrongylus brasiliensis（Nb）线虫感染能够在小鼠肺部诱导强烈II型免疫反应，并导致NAM短暂扩增，但约35天后其数量重新接近基础水平。研究人员在Nb感染后让小鼠恢复4–5周，再给予致死剂量的PR8 H1N1流感病毒。未经Nb感染的小鼠迅速出现严重体重下降并死亡，而此前经历Nb感染的小鼠体重下降较轻，并获得明显的生存保护。两组小鼠肺内的感染性病毒滴度却没有明显差异。相比之下，经过Nb训练的小鼠肺组织损伤较轻，肺结构和呼吸功能得到更好维持。这说明既往Nb感染并没有增强病毒清除，而是提高了宿主在相似病毒负荷下承受感染和组织损伤的能力，即增强了疾病耐受。

分析肺部免疫环境发现， Nb训练小鼠在流感感染后维持了更明显的II型免疫特征，嗜酸性粒细胞增加，而中性粒细胞聚集及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成减少。训练组还保留了更多proSP-C阳性的肺泡II型上皮细胞，与更好的组织修复状态相一致。病毒特异性CD8+ T细胞等适应性免疫反应则没有明显增强，提示Nb训练提供的保护作用主要与先天免疫和组织保护机制有关。

那么，此前的免疫经历究竟保存在什么细胞中？作者将注意力集中到NAM。利用NAM-DTR模型，研究人员先让小鼠经历Nb感染，再清除原有的NAM，并等待新生成的细胞重新填充这一生态位，以检验失去原有trained NAM后，既往感染提供的保护是否仍然存在。结果发现，清除并替换原有NAM后，Nb感染带来的保护基本消失。小鼠在PR8感染后重新出现严重体重下降、肺部炎症和呼吸功能损伤，并最终死亡，但肺内病毒滴度仍没有明显变化。这说明，trained NAM主要决定的是宿主能否耐受病毒感染造成的组织损伤，而不是能否清除更多病毒。

作者随后检验这种训练是否来自骨髓。单纯清除naive NAM并让骨髓来源细胞重新填充NAM生态位，并不能提高小鼠对PR8的耐受；但这些新形成的NAM经历Nb感染后，同样能够获得保护能力。将经过Nb训练的NAM转移到NAM缺失的小鼠中，与转移naive NAM相比，也能够减轻随后流感感染造成的体重下降。这些实验共同支持，保护作用主要来自NAM在肺局部获得的训练状态，而不是骨髓前体细胞预先形成的系统性训练。

为了寻找这种长期记忆的分子基础，研究人员在Nb感染约35天后分选NAM，进行RNA-seq和ATAC-seq分析。尽管此时急性炎症已经消退，trained NAM与naive NAM仍具有不同的转录和染色质状态。整合分析显示，训练后的NAM形成了与IL-4–STAT6–PPARγ相关的调控程序，并涉及脂质代谢、凋亡细胞清除和炎症消退等过程。其中，Arg1、Cd36以及多种脂质摄取和处理相关基因发生转录或染色质可及性变化，Alox15等位点也表现出持续的染色质重塑。这些结果表明，Nb感染结束后，NAM并非持续处于激活状态，而是保留了一种能够影响后续响应的表观遗传状态。当再次遭遇病毒感染时，这些细胞更倾向启动组织修复、脂质代谢和炎症消退相关程序。

单细胞RNA测序也支持这一点。经过Nb训练的NAM在流感感染后呈现更明显的组织修复、脂质代谢和炎症消退相关特征。训练后的NAM中，嗜酸性粒细胞趋化因子Ccl11的表达及染色质可及性增加，为NAM与嗜酸性粒细胞在肺部形成局部II型免疫环境提供了可能解释。功能实验显示，在CD169+巨噬细胞中条件性敲除Arg1后，Nb训练产生的保护作用部分减弱，提示ARG1参与这一保护程序。另一方面，在Nb感染后的训练阶段同时阻断IL-4和IL-5，会削弱随后面对流感病毒时的保护；反过来，在没有线虫感染的情况下给予IL-4复合物和IL-5，也能够在数周后减轻流感感染造成的早期体重下降。这些结果表明，II型细胞因子依赖的肺免疫环境是建立长期保护状态的重要条件。

最后，研究人员重新分析了健康人以及慢性阻塞性肺疾病（COPD）和特发性肺纤维化（IPF）患者的肺单细胞转录组数据。人肺中同样存在NAM样巨噬细胞。IPF中的NAM样细胞表现出较强的氧化磷酸化、脂质处理和组织修复特征，并富集小鼠trained NAM相关基因程序；COPD中的NAM样细胞则呈现不同的炎症、迁移和代谢状态。这些人类数据并不能证明与小鼠相同的训练机制，却提示NAM相关修复程序具有明显的疾病环境依赖性。

综上，该研究发现，既往II型免疫经历能够在肺组织驻留NAM中留下持久的局部训练状态。面对随后的严重病毒感染，trained NAM并不增强病毒清除，而是通过调节局部炎症、凋亡细胞清除和组织修复，减少肺组织损伤并提高疾病耐受。这项工作将训练免疫从增强病原体抵抗拓展到组织损伤控制，也提示个体既往的免疫经历可以通过长期重塑组织驻留巨噬细胞，影响未来感染的疾病结局。

该研究的核心创新在于将训练免疫的研究视角从病原体抵抗拓展至疾病耐受，也揭示了组织驻留巨噬细胞（非以往研究较多的骨髓来源免疫细胞）保存免疫历史并影响未来感染结局的能力。作者通过选择性清除、细胞替换和过继转移实验，建立了NAM局部训练状态与感染保护作用间的因果联系，并发现这一过程伴随持久的表观遗传重编程。不过，该研究主要基于小鼠模型，尚不清楚人类肺巨噬细胞能否形成类似的训练状态。此外，IL-4–STAT6–PPARγ相关调控网络的具体因果机制仍需进一步验证。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-11060-y

制版人： 十一

参考文献

1. Ural, B. B. et al. Identification of a nerve-associated, lung-resident interstitial macrophage subset with distinct localization and immunoregulatory properties.Sci. Immunol.5, eaax8756 (2020).

2. Yeung, S. T. et al. Nerve- and airway-associated interstitial macrophages mitigate SARS-CoV-2 pathogenesis via type I interferon signaling.Immunity58, 1327–1342 (2025).

3. Domínguez-Andrés, J. et al. Trained immunity: adaptation within innate immune mechanisms.Physiol. Rev.103, 313–346 (2023).

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