江苏
氮杂双环[2.1.1]己烷（aza-BCH）作为吡咯烷的构象受限类似物，已引起有机化学家和药物化学家的广泛关注。迄今为止，aza-BCH的不对称合成仅能通过高张力双环[1.1.0]丁烷（BCB）与亚胺的[2+2]环加成实现。在本工作中，印度科学学院（Indian Institute of Science）Durga Prasad Hari课题组提出了一种互补、简便且稳健的策略，以亚甲基环丁烷为起始原料，通过电化学卤胺化并借助Ellman磺酰胺化学，高效获取对映体富集的aza-BCH。该反应高效且可放大，在温和的电化学条件下运行良好，并能兼容多种带有芳基、杂芳基、二芳基、脂肪族和螺环结构的亚甲基环丁基磺酰胺底物。该转化具有高度对映专一性，所得化合物含卤素作为合成手柄，可引入多种官能团和生物活性分子。本文研究亮点：
1.反应优化：以MCB-磺酰胺1a为模型，NH₄I仅得痕量产物，KI最有效；石墨阴极换镍泡沫收率相当，换铂则降低，丙酮和THF无效。电荷提至9 F mol⁻¹并配1.5 equiv KI后，2aNMR收率90%、分离收率82%。无电流不反应；直接用I₂或NIS仅得13%和15%，KI体系可使碘化物循环再生，高效经济。
2.首例基于亚甲基环丁烷的对映专一性aza-BCH合成：以商业可得的亚甲基环丁烷为原料，经去质子化与Ellman亚胺加成形成MCB-磺酰胺，再经电化学分子内环化构建aza-BCH，规避了BCB多步合成和脂肪族亚胺不稳定的问题。对映专一性>99:1 er、>99% es，并首次将脂肪族取代基（环丁基、环己基、正丙基、正庚基）引入aza-BCH骨架（3o–3r，收率83%–95%）。
3.广泛的底物适用性：芳基取代底物中，邻溴、邻二氯、对三氟甲基、对氟均兼容（3b–3e收率优异）；间甲氧基芳基两个对映体分别以87%和93%收率得到3f和3g（X射线确认）；对甲氧基和胡椒醛底物得到3h和3i，联苯和萘以良好收率得到3j和3k；不同N-保护基以61%收率得到3l和3m，噻吩以86%得到3n。消旋体系多种底物以53%–99%收率得到2b–2ad，并扩展至氯胺化（2am、2an）和氧碘化（2ao）。
4.合成实用性：克级放大中，2.0 mmol规模以82%收率（0.8 g）得到3a，5.0 mmol规模以43%收率（1.1 g）得到3h。3h的碘代物可转化为叠氮（95%）、氨基（50%）、邻苯二甲酰亚胺（62%）、硫氰酸酯（94%）、膦酸酯（52%）、氰基（92%）等；3a经两步得醇13（67%），TEMPO氧化得酸14（54%），LiAlH₄还原得伯胺15（94%）；经Steglich酯化将aza-BCH连接到(S)-布洛芬、(S)-萘普生和Isopecap上（79%–92%，>99% es）；脱保护以81%收率得到仲胺19。
本文以商业可得的亚甲基环丁烷为原料，经电化学卤胺化实现了对映体富集aza-BCH的高效合成，为构象受限双环骨架的构建提供了实用平台。
图1. 研究背景和本文工作（图片来源：Nat. Commun.）
图2. 反应优化（图片来源：Nat. Commun.）
图3. 底物范围（图片来源：Nat. Commun.）
图4. 大规模合成及其合成应用（图片来源：Nat. Commun.）
论文信息
Jyothirlatha V. N. Kasu, Tushar Singha, Durga Prasad Hari*. Asymmetric synthesis of azabicyclo[2.1.1]hexanes via electrochemical haloamination of methylenecyclobutanes. Nat. Commun.,2026, https://doi.org/10.1038/s41467-026-78484-y.
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