两个相似蛋白，分子为何区别对待？晶泰科技技术平台如何寻找答案

全球有 300 万患者正在饱受肺纤维化带来的困扰和痛苦。

所谓“特发性肺纤维化（IPF）”，是指肺组织在反复损伤与异常修复中形成瘢痕，变厚、变硬，肺的弹性下降，氧气也越来越难以进入血液。起初可能只是爬楼容易喘，后来连走路、穿衣都变得费力。已经形成的瘢痕，目前很难通过药物恢复原状。

长期以来，IPF 的药物治疗主要依靠吡非尼酮和尼达尼布。它们的作用都是延缓肺功能下降，还有副作用限制着用药剂量。对于部分患者，肺移植是另一种重要治疗选择。

近日，晶泰科技与中科中山药物创新研究院团队合作（Zhongshan Institute for Drug Discovery）成功开发了一款面向 IPF 治疗的候选分子 YKS-34。它对与炎症、纤维化相关的蛋白 PDE4B 具有较强抑制活性，相比同家族蛋白 PDE4D，展现出约 1659 倍的选择性。

该研究成果以 “Discovery of YKS-34, a Highly Selective PDE4B Inhibitor for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis” 为题，发表于国际顶级药化期刊 《Journal of Medicinal Chemistry》（DOI:10.1021/acs.jmedchem.6c02578）。

晶泰科技借助 AI 药物研发平台的计算能力，探索了如何在两个高度相似的蛋白之间，实现千倍以上的区别作用。

一对相似蛋白

牵出疗效与副作用的难题

肺纤维化药物研究中，PDE4 是一个重要靶点。抑制这类酶的活性，有望发挥抗炎、抗纤维化作用。

但 PDE4 是一个“家族”，有 4A、4B、4C、4D 四个成员。研究者希望通过抑制 4B 获得治疗效果，却也需要留意 4D——对它的抑制与恶心、呕吐等不良反应相关。

难就难在，4B 和 4D 的核心结构高度相似，分子很难只影响其中一个。

这就需要考察“选择性”。如果分子在较低浓度下就能有效抑制 4B，却要高得多的浓度才会抑制 4D，就为兼顾药效与耐受性提供了空间。

2025 年 10 月，PDE4B 优先抑制剂那米司特在美国获批用于治疗 IPF，成为新的治疗选择。既往文献报道，它对 4B 的抑制能力约为 4D 的 9 倍。

不过，新药带来进展，耐受性问题仍未完全解决。三期临床中，18 mg 每日两次组有 41.3% 的患者出现腹泻。

如何兼顾疗效与耐受性，依然是一道难题。

此次研究中的 YKS-34，对 PDE4B 的体外抑制活性达到1.71 nM，相比 PDE4D 的选择性约为1659 倍。换句话说，达到相同抑制程度时，作用于 PDE4D 所需的浓度要高得多。

它在肺纤维化小鼠模型中改善了肺功能、减少了胶原沉积。在小样本比格犬实验中，YKS-34 组未观察到呕吐，对照组则有发生，提示其在所测试条件下具有较低的致吐倾向。

结果令人关注。但两个蛋白如此相似，如何实现超千倍精准区分？

从“怎么结合”到“为何不同”,

计算平台找到了哪些线索？

实验测出了千倍差距，计算则把视角拉近到分子与蛋白接触的地方。YKS-34 在两个蛋白中如何摆放，接触能否保持，局部变化会带来多大影响，都是晶泰科技寻找答案的线索。

先给分子和蛋白拍张静态的 “三维合照”。

分子对接像一次拼图试装，把 YKS-34 放进两个蛋白的结合口袋，比较可能的位置和朝向。

模型显示，YKS-34 在 PDE4B 中，两端都能获得有利的接触，形成有效的稳定作用；换到 PDE4D 中，由于一个关键氨基酸的排斥，分子姿态发生偏移，两头失守导致亲和力骤降。

YKS-34 与 PDE4B、PDE4D 的结合示意

但到了身体里，分子和蛋白可不会停下来 “拍照”。它们一直在运动，原本贴合的地方也可能松开。要判断分子能不能结合得稳，就得看看这些接触在运动中还能不能保持。

分子动力学模拟（MD）相当于拍一段原子尺度的 “延时摄影”，观察这些接触随时间如何变化。

分子动力学模拟结果

以对照物那米司特为例，动态模拟提示，它虽然能够进入蛋白的结合口袋，但与周围一些关键位置的接触不够稳固。这就为分子改造提供了线索——哪些地方可能需要调整，才能让分子结合得更稳。

研究使用晶泰科技自研的xFEP 平台与XFF分子力场，描述原子间的相互作用，通过多轮独立模拟考察结合姿态的稳定性，再筛选代表结构进行后续分析。

不同分子对 PDE4B 的抑制活性

完成 “静态对接” 和 “动态模拟” 后，已经能够观察分子怎么结合、怎么运动，但还需要回答最关键的定量问题：某一个局部结构差异，到底对分子结合的稳定性有多大影响？

具体到这个项目中，PDE4B 与 PDE4D 两个蛋白的结合区域附近，有两处值得关注的氨基酸差异。哪一处更重要？

晶泰科技通过 xFEP 平台开展自由能微扰（FEP）计算，分别替换这两个位置，来确定影响选择性的关键靶点。

对12 个代表性化合物的分析发现，Leu502对 PDE4B 选择性的发挥关键作用，M503T 则几乎没有相关性。

从结合模式、动态变化到能量差异，晶泰科技的计算研究贯穿了新药发现与机制研究全过程，并结合合作团队的湿实验结果逐步检验计算给出的判断，最终得到 YKS-34。

计算与实验的相互印证，让晶泰科技 AI 药物研发平台的能力在具体研究中得到检验。未来，晶泰科技将持续推进技术创新，携手科研与产业伙伴，拓展创新药研发的技术边界，推动更多有潜力的研究成果走向转化，更好回应尚未被满足的临床需求。