新策略或可防止T细胞耗竭并增强免疫疗法

癌症免疫疗法的一大核心策略是刺激T细胞——免疫系统中专门的杀手细胞——来攻击肿瘤。但T细胞往往还没完成任务就累了，这让该策略大打折扣。当细胞进入疲劳阶段——称为T细胞耗竭——它们就失去了维持攻击和控制癌症生长的能力。

这一直是检查点抑制剂药物面临的重大问题，这类免疫疗法通过松开T细胞的刹车，让它们行动起来。

“T细胞耗竭的悲剧性在于，免疫疗法似乎对患者有效，然后效果就消退了，”纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）治疗淋巴瘤患者的医生兼科学家Santosha Vardhana博士说。“许多患者刚看到一丝希望，转眼就被夺走了。”

现在，Vardhana的实验室发现了一种名为MEK的信号分子，它在T细胞耗竭中起着关键作用。这项基于动物研究并发表在《免疫》期刊上的发现表明，阻断MEK可能有望限制T细胞耗竭，并给免疫疗法带来巨大的推动。

“我们很兴奋能将这一发现应用于增强多种形式的免疫疗法，”Vardhana说。“已经有FDA批准的MEK抑制剂上市了，所以这种方法不用等太久就能在人体上开展测试。”

T细胞的战斗力、代谢与MEK的作用

直到最近，研究人员尚未完全理解T细胞耗竭是如何发生的。但在2020年，Vardhana的实验室发现了一条重要线索：它始于细胞的代谢——也就是细胞从营养物质中获取能量的化学过程。

持续暴露于肿瘤抗原（免疫系统视为外来的癌症蛋白）会让T细胞里的线粒体——也就是细胞的“动力工厂”——不堪重负，线粒体的工作就是把营养物质转化成能量。

“当T细胞遇到癌细胞并试图产生抗癌或细胞毒性蛋白时，代谢需求非常大，”瓦尔达纳说。“事实证明，决定大量制造这些蛋白的，正是MEK。”

当MEK变得过度活跃时，最终会把T细胞逼到彻底耗竭的状态——耗竭到免疫疗法都没法再激活它们。

“我们意识到T细胞耗竭不仅仅是功能丧失——它反映的是这些细胞要干的活和它们能用的能量之间失衡了，”瓦尔达纳实验室的学生、该研究的第一作者坦马纳·米特拉说。

研究人员发现，跟名字和功能恰恰相反，耗竭的T细胞具有高度代谢活性。当他们用MEK抑制剂处理这些细胞时，细胞反而增殖得更多，但实际消耗的能量却更少了。

“这个悖论让我们不禁想问：那些能量到底去哪儿了？我们发现这些细胞将大量资源投入到制造蛋白质中，”米特拉解释说。“这改变了我们对T细胞耗竭的看法——从‘能量不够’变成了‘能量需求过大’。”

研究人员意识到，限制MEK信号传导可以压住产生细胞毒性蛋白的势头，帮助一些T细胞更长时间地保持在活跃的自我更新状态。这有可能提高免疫疗法的有效性。

可以把它想象成在整个公路旅行中调整你的速度，而不是一路油门踩到底——通过放慢速度，你保留了自己继续前进更长时间的能力。

研究人员在实验室模型中证明，阻断MEK信号传导让T细胞能撑下去，即使在肿瘤的恶劣环境条件下也是如此。

但就癌症患者而言，不能一概而论。关闭MEK可能不是所有患者的最佳选择。

一种平衡术：增强T细胞与保存能量

T细胞耗竭比研究人员最初怀疑的更为复杂。例如，MSK免疫学家Andrea Schietinger发现，T细胞进入耗竭状态是为了自保。它们停止战斗，是为了避免过度受到刺激而死去。

“随着我们对T细胞耗竭的了解越来越多，”Vardhana说，“我们越来越认识到，并不是说耗竭的T细胞就是坏的，就得赶紧用药物把这个过程逆转过来。相反，耗竭更像是一种平衡状态，让细胞能活下来、继续撑下去——就像是T细胞的‘安全模式’。”

当T细胞处于攻击模式并产生细胞毒性蛋白时，线粒体必须把食物中的营养物质转化成三磷酸腺苷（ATP）。ATP是所有活细胞用来储存和传递能量的主要分子。

“把ATP想象成细胞不断花掉的基金里的货币，”瓦尔达纳说。“如果你把ATP花在一件事上，就没有足够的钱去做其他事。耗竭程序说明细胞的银行账户快见底了。MEK告诉耗竭的细胞是省着用还是拼一把。我们发现，抑制MEK会使细胞更加保守——帮助它们活得更长，同时减慢它们产生真正杀死癌细胞的蛋白质的速度。”

因此，MEK既是问题的一部分，也是解决方案的一部分——它让T细胞保持全力运转，但也可能让它们彻底耗尽。这意味着阻断MEK是一把双刃剑：它削弱了攻击，但让士兵活了下来。

是让免疫攻击猛烈但很快耗尽更好，还是让它温和一些但持续时间更长更好？答案可能取决于每个人的癌症情况。

何时该踩油门、把T细胞用到极限

瓦尔达纳解释了如何有选择地使用MEK抑制剂来给T细胞加把劲。有两个因素表明患者会对免疫治疗反应良好：

1. 肿瘤较小。
2. 患者体内有大量免疫细胞攻击肿瘤——通常是因为肿瘤有许多使其可被识别的突变。

“对这些患者来说，省着用T细胞没那么重要，”他说。“就像开车时油箱只剩八分之一油，但你能看到终点线。对这些患者，你只需让车尽管踩油门往前冲——换句话说，采用传统的免疫治疗方法。对这些人来说，可能根本不需要抑制MEK。”

相比之下，肿瘤较大或免疫细胞数量较少的患者，不太可能对免疫疗法产生足够强的反应来迅速消灭肿瘤。在这些情况下，MEK抑制剂诱导的“缓慢燃烧”——即使在耗竭状态下——也能让T细胞持续存在，当手头的任务（肿瘤）较大或“人手”（T细胞数量）不足时，这一点至关重要。

多种免疫疗法的联合应用

Vardhana表示，谨慎使用MEK抑制剂可以增强多种免疫疗法的效果：

• 检查点抑制剂：MEK抑制与检查点抑制剂以及一种名为BRAF抑制剂的靶向疗法联合使用时，在治疗黑色素瘤方面已经显示出效果。
• 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法：“我们认为这种方法可以大幅提升T细胞的持久性，而这一直是CAR T细胞疗法面临的一大难题，”Vardhana说。
• 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法：TIL疗法利用并扩增已经在对抗癌症的免疫细胞的力量。在TIL疗法之前或之后给予MEK抑制，可能让最有效的抗肿瘤TIL持续存在。
• 双特异性抗体：这类新药由实验室制造的蛋白质组成，旨在同时结合两个不同的靶点，这会驱动T细胞过度活化，但也可能导致耗竭。

“这项研究显示了理解T细胞生物学核心原理的重要性——是什么在能量保存与强大的抗癌活性之间维持平衡，”Vardhana说。“一旦我们知道了答案，治疗的可能性就真正开始铺展开了。”