河北
西奈山伊坎医学院的科学家们首次解析出NBCn2的高分辨率结构。这是一种大脑蛋白质，与癫痫、自闭症谱系障碍及其他神经系统疾病有关。他们还开发出了首批能够抑制其活性的化合物。这些发现为研究大脑信号异常如何引发疾病提供了新框架，也有望推动今后的治疗研究。
相关成果发表在《自然·通讯》上。
该研究聚焦于NBCn2，它有助于调节脑细胞内的酸碱平衡。尽管影响NBCn2的基因变异被认为与多种神经系统疾病有关，但科学家此前对这种蛋白质的工作原理以及如何用药物作用于它了解甚少。
研究人员利用冷冻电子显微镜，首次捕捉到了NBCn2的高精度结构图像，揭示了它如何将钠离子和碳酸根离子转运进细胞，这些离子有助于调节细胞酸性，进而帮助控制脑细胞活动。
“尽管这种蛋白质与严重的神经系统疾病有明显关联，但它此前在很大程度上被忽视了，”共同通讯作者兼资深作者、西奈山伊坎医学院药理学与神经科学副教授Daniel Wacker博士说。
“我们想了解NBCn2在分子层面是如何发挥作用的，以及它是否能成为未来神经系统疾病疗法的靶点。”
抑制NBCn2的蓝图设计
随后，研究团队以这些结构数据为蓝图，设计并测试了可抑制NBCn2的化合物。在使用小鼠脑细胞和脑组织的实验中，其中一种化合物降低了神经元之间的电信号传导。
“我们首次实现了对这种转运蛋白的药理学调控，并直接观察到其对神经元活动的影响，”共同通讯作者、西奈山转化疾病建模中心主任、Willard T.C. Johnson神经遗传学研究教授张斌博士说。“这为我们理解NBCn2如何影响脑功能和神经系统疾病提供了一个重要起点。”
除了冷冻电子显微镜外，研究人员在研究中还使用了计算机建模、基于人工智能的结构预测以及对数百万种化合物进行大规模虚拟筛选。候选化合物首先在细胞层面进行测试，然后通过电生理记录技术在神经元和小鼠脑组织中进行评估。
意想不到的离子结合设计
研究人员还发现了NBCn2结合钠离子和碳酸根离子的意外细节。其结合方式与相关蛋白质不同，这表明即使亲缘关系很近的转运蛋白也可能以不同的方式工作。
“一个出乎意料的发现是，NBCn2使用了一种我们在相关蛋白质中从未见过的底物结合机制，”该研究的第一作者、西奈山伊坎医学院遗传学和基因组科学系的高级科学家杨世凡博士说。“这一差异将来或许能帮助科学家设计出更有选择性的药物。”
早期工具，还不是治疗方法
这些发现可以帮助研究人员更好地研究神经元活动过度相关的疾病，包括癫痫。然而，他们警告说，研究中开发的化合物是早期研究工具，还不能用于患者。
“这些化合物不是药物，”阿夫纳·施莱辛格（Avner Schlessinger）博士说。他是共同通讯作者、药理学教授、小分子人工智能药物发现中心主任，以及西奈山伊坎医学院西奈山治疗发现中心副主任。
“需要开展更多工作来提高它们的效力和选择性，并在更复杂的疾病模型中测试它们，包括动物模型和人体来源的系统，只有在此基础上才能得出治疗方面的结论。”
研究团队计划继续改进这些化合物，并研究以NBCn2为靶点是否有助于减少癫痫发作或对其他神经系统疾病是否有作用。他们还希望这项工作能为更广泛的研究界提供一个框架，用以研究其他与脑部疾病相关但研究不足的转运蛋白。
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