Nat Cell Biol视角 | 衰老研究的目标与挑战

细胞衰老的基础及其生理功能一直难以厘清，因为在疾病和机体衰老过程中，细胞衰老状态所呈现的标志性特征各不相同，而我们对于哪些细胞会在何种情境下发生衰老，仍知之甚少。

近日，Nature Cell Biology期刊发表了Viewpoint文章Goals and challenges for senescence research，邀请了该领域的8位领军研究者，讨论了未来哪些问题能够帮助我们深化对细胞衰老的认识，以及前方还有哪些挑战。

一、Cleo L. Bishop伦敦玛丽女王大学衰老型概念推动细胞衰老分类取得进展

对于细胞衰老研究者而言，这是一个令人振奋的时代。里程碑式的研究已被确立：细胞衰老是机体衰老的标志之一，也是延长健康寿命策略的干预靶点。在分子层面，我们如今认识到，诱发细胞衰老的因素比以往所知更为广泛，对这些因素所引发的机制性后果的研究也正在迅速推进。整个研究群体的共同努力改变了我们的认识：细胞衰老如今被视为一个统称，涵盖高度依赖情境、具有异质性且动态变化的多种状态。用于衰老细胞分类的概念框架和实践方案正在积极构建之中。例如，“衰老型”（senotypes）这一概念整合了细胞类型、诱发因素、时间、微环境以及细胞间相互作用等特征，有助于系统归类细胞衰老状态，并区分其众多有益与有害的功能后果。

科学的魅力在于，很可能仍有大量未知等待发现。单细胞技术和空间生物学的应用正在揭示更多细微差异，并帮助我们探究细胞衰老如何与机体衰老的其他标志相互作用。我尤其感兴趣的一个方向，是对衰老细胞开展无偏倚的多参数形态学评估。将这种评估与机器学习和深度学习相结合，可以在体外识别衰老细胞；适用于临床前模型和临床样本的分类器也正在涌现。尽管这些工具仍处于起步阶段，进一步发展细胞衰老分类工具，将有助于我们更好地理解衰老表型及其对组织微环境的影响。这类工具已经开始助力细胞衰老干预疗法（senotherapies）的发现与开发。我可以预见，它们可能有助于推动这些疗法向临床转化，甚至可能被纳入临床疗效评价框架。

细胞衰老的一个定义性特征，是由经典效应蛋白启动的稳定性细胞周期停滞。因此，我认为一个现象十分耐人寻味：某些未经治疗的人类肿瘤表达经典的细胞衰老效应蛋白，例如由CDKN2A编码的p16，却同时具有较高的增殖指数。这一悖论给区分衰老细胞与“衰老标志物阳性的癌细胞”带来了挑战。未来的进展或许能使我们利用衰老型框架，验证这些癌症亚型的诊断和预后生物标志物。鉴于其分子特征，衰老标志物阳性的癌细胞也可能对创新治疗策略敏感，从而催生新的发现机会。

二、Feyza Engin威斯康星大学麦迪逊分校亟须深入理解细胞衰老的异质性

当细胞衰老伴随免疫监视受损时，可能产生有害作用：衰老细胞由此积累并持续存在，而这些细胞具有促炎性的衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）。在许多年龄相关疾病中，免疫清除受损会促使衰老细胞持续存在，进而驱动慢性炎症和疾病进展。相反，短暂的细胞衰老若与有效的免疫激活相结合，则可促进衰老细胞及时清除，并支持组织稳态；肝脏再生、伤口愈合和胚胎发育过程中的研究已证明这一点。

尽管细胞衰老在生理和疾病过程中十分重要，我们对衰老细胞表型及分子层面的多样性，也就是统称的“细胞衰老异质性”，仍缺乏充分认识。机体年龄、初始应激的性质，以及应激暴露的持续时间和强度如何影响细胞衰老程序，仍是尚待解答的基本问题。衰老状态如何随时间演变，以及细胞是否会在具有独特生物学功能的不同衰老状态之间转换，也尚不清楚。值得重视的是，细胞衰老异质性还体现在与免疫系统的相互作用中：越来越多的证据提示，不同衰老细胞群体通过不同机制与免疫细胞发生相互作用，从而影响免疫监视与清除。总体而言，这些多样的衰老状态很可能对组织稳态、再生和疾病进展产生重要影响。

当前该领域的一项局限，是缺少可靠的体内和体外遗传学模型，能够忠实再现应激诱导的细胞衰老异质性，并支持对其功能后果进行解析。尤其是，与大量聚焦于持续性病理性细胞衰老的模型相比，能够反映应激诱导的短暂细胞衰老及其与免疫系统相互作用的体内遗传学模型十分匮乏。一个值得关注的例子是未折叠蛋白反应受扰的模型：这一模型可诱导短暂的细胞衰老，以及由 M2 型巨噬细胞介导的免疫监视，从而预防小鼠自身免疫性糖尿病。扩充此类模型，对于明确不同应激因素如何在体内塑造细胞衰老程序，以及这些程序如何影响组织修复和疾病，至关重要。

单细胞转录组学、空间分辨分析、多组学技术，以及经遗传工程构建的细胞衰老报告模型的最新进展，正为以高分子分辨率和高空间分辨率表征衰老细胞状态提供前所未有的机会。这些相互补充的方法有望改变我们对细胞衰老异质性的认识，揭示支配细胞衰老程序的调控机制，并明确不同衰老细胞状态如何影响免疫监视、组织稳态、机体衰老、再生和疾病。

三、韩敬东北京大学RNA是细胞衰老的“暗中推手”

细胞衰老是一个具有异质性的过程，在不同细胞类型中沿着不同轨迹发展。为应对这种复杂性，我们开发了SenCID（详见BioArt报道：），这是一种基于机器学习的算法，能够从RNA测序数据中识别出至少六种细胞衰老亚型，每种亚型对应一种不同的细胞谱系。作为第一步，SenCID会在年轻细胞中自动识别这些亚型，从而更准确地识别衰老细胞，并定量评估细胞衰老水平。这种定量能力对于分析单细胞扰动测序数据尤为有价值。

通过分析一项靶向蛋白质编码基因的全基因组Perturb-seq筛选数据，我们发现，敲除许多必需细胞组分所对应的基因，会提高细胞衰老评分。然而，不同扰动的作用并不相同。控制染色质分离的基因产生的影响最强，而且似乎界定了一条多种机制汇聚的效应通路，其他细胞机制的作用最终汇入这一过程。此外，尽管以往关于长链非编码 RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）在细胞衰老中作用的研究有限，新近研究正不断发现能够调控细胞衰老的 lncRNA（详见BioArt报道：）；这些 lncRNA 对炎症性衰老、转座子抑制和DNA修复具有关键作用。

这提出了一个引人深思的问题：忽视细胞衰老调控中隐而未显的层次，也就是非编码RNA，究竟让我们遗漏了多少内容？lncRNA如何与已得到相对充分表征的、由蛋白质编码基因构成的细胞衰老调控网络相衔接？能否将RNA调控因子转化为有效的抗机体衰老疗法？与现有的蛋白质编码基因靶点相比，它们是否具有优势？

RNA疗法的前景日益显现：与基于蛋白质的方法相比，其开发周期更短；与靶向DNA的干预相比，其涉及的伦理问题更少。在这一背景下，非编码RNA为细胞衰老与机体衰老研究开辟了一个令人期待的新前沿。能够量化其对细胞衰老的影响，并解析其分子相互作用组和细胞靶标的工具，无疑将加速这一新兴领域的探索。

四、Valery Krizhanovsky魏茨曼科学研究所迈向针对特定细胞类型的定量研究方法

细胞衰老最初是在培养细胞中被发现的一种稳定性细胞周期停滞状态，但多年来，其生理相关性一直不明确。癌基因诱导的细胞衰老及其体内抑瘤功能的发现，确立了细胞衰老作为一种重要保护机制的地位。后续研究揭示了细胞衰老在组织稳态中更广泛的作用，表明短暂的细胞衰老能够通过与免疫系统的相互作用及免疫监视，促进组织修复、重塑和急性损伤的消退。

过去十年间，越来越明显的是，细胞衰老的效应高度依赖具体情境。虽然诱导短暂的细胞衰老具有有益作用，但衰老细胞随年龄增长而持续积累，会促成慢性炎症、组织功能障碍和年龄相关疾病的发生。在动物模型中清除衰老细胞，可以延缓年龄相关病变，并延长健康寿命与总寿命；这些发现确立了衰老细胞作为机体衰老和年龄相关疾病重要驱动因素的地位。

尽管细胞衰老领域的研究已取得显著进展，一些基本问题仍未解决。我们如今认识到，衰老细胞具有高度异质性，其细胞来源、分子特征、功能和组织分布各不相同。该领域的一项重大挑战，是确定在机体衰老过程中，哪些细胞类型会形成衰老细胞，各个组织内会积累多少衰老细胞，以及所有细胞类型是否都具有相近的发生衰老的能力。包括空间转录组学在内的单细胞技术，尤其是蛋白质组学的发展，正在逐步揭示不同组织中衰老细胞的身份、丰度和定位，但完整图谱才刚刚开始形成。

未来研究需要确定哪些衰老细胞群体会随年龄增长而积累，量化其丰度；最重要的是，需要弄清源于相同细胞类型的同一批细胞，是否同时介导细胞衰老的有益和有害效应。定量方法对于精确表征衰老细胞负荷及其动态变化不可或缺。理解衰老细胞的功能多样性及其在组织中持续存在的调控机制，将指导下一代细胞衰老干预疗法的开发：在保留其保护功能的同时，选择性清除有害衰老细胞，和／或消除它们对微环境的影响。这类方法有望延长健康衰老阶段，并治疗乃至预防多种年龄相关疾病。

五、刘光慧中国科学院动物研究所机体衰老中的暗基因组

人类基因组近一半由转座元件构成；这些被称为“暗基因组”的序列是古代病毒感染留下的遗迹。少数人内源性逆转录病毒 K（HERVK）的HML-2亚群拷贝仍保留完整的病毒基因，并具有产生逆转录病毒样颗粒（retrovirus-like particles，RVLPs）的能力；而 LINE-1 逆转座子仍是唯一能够自主进行逆转座的可移动元件。年轻时是什么使这些“病毒化石”保持沉默，又是什么随着年龄增长打破了这种封存？

胚胎发生过程会建立表观遗传“封印”，包括异染色质标记H3K9me3、DNA甲基化和组成型异染色质，以抑制这些元件。这并非被动沉默，而是一种主动形成的进化妥协：宿主基因组驯服这些病毒遗迹，以使发育有序进行。机体衰老可能通过逐步增加的异染色质熵侵蚀这一程序。所谓异染色质熵，是指表观遗传信息随时间衰减的过程，它能够唤醒暗基因组。如果机体衰老所诱导的变化沿着发育过程中预先印定的轨迹发生，那么转座元件的重新激活就可能是可预测的，也可能是可预防的。

衰老细胞中，特定HERVK和LINE-1拷贝的抑制状态广泛解除。HERVK激活后产生病毒转录本、蛋白质和RVLPs，它们能够将细胞衰老传播至邻近细胞；我们将这一现象称为“传染性衰老”（contagious ageing）。中和抗体或靶向病毒抗原的疫苗或许可以阻断这一过程。与此同时，来自HERVK和LINE-1的互补DNA（cDNA）可激活cGAS–STING通路及I型干扰素反应，驱动细胞衰老所特有的慢性炎症。值得注意的是，这些触发因素并非外来病原体，而是我们自身的内源性病毒遗迹，因此模糊了无菌性炎症与感染性炎症之间的界限。重新激活具有重要的功能意义：通过CRISPR激活技术介导的HERVK重新激活，会诱导年轻细胞发生衰老；而抑制上述任一类元件，则可延缓细胞衰老。

哪些维持表观遗传状态的因子会最先失效？这种失效是原因还是结果？染色质熵能否充当表观遗传时钟？我们能否通过重建异染色质来加强对转座元件的抑制？与此同时，另一些策略以酶促产物为靶点。据报道，抗HIV核苷类似物阿巴卡韦能够延长老龄小鼠的健康寿命，包括改善认知功能，其机制可能是抑制逆转录酶。阻断逆转录可以与强化表观遗传抑制的策略互补，双管齐下或许更为有效。当前需要开发不损害线粒体功能的选择性抑制剂，并在老龄非人灵长类动物中进行严格检验。厘清控制转座元件沉默与唤醒的调控轴，将使我们重新理解机体衰老：它可能是一种可逆的表观遗传漂移，而非随机损伤的累积。暗基因组已经苏醒，如今的挑战是确定我们能否使它的回响重归沉寂。

六、Ana O’Loghlen西班牙生物研究中心核心在于细胞间通信

细胞衰老是一种动态且具有异质性的细胞表型。其复杂性源于多种诱导刺激、细胞类型特异性反应以及周围微环境之间的相互作用。细胞衰老并非一种二元细胞状态，而是通过一个渐进、动态的过程被诱导形成；在这一过程中，单个细胞会同时依据触发衰老的损伤因素和其内在细胞身份，作出不同反应。

需要强调的是，细胞衰老并不只是改变正在发生衰老的细胞自身行为的内在程序。它还会通过SASP重塑周围组织微环境，从而产生深远的细胞外在效应。SASP本身也具有高度异质性和动态性，由细胞因子、趋化因子、基质重塑蛋白、代谢物及细胞外囊泡等组成的复杂混合物构成。这些因子的组成、丰度及释放的时间特征，会因细胞衰老诱发因素、细胞类型以及细胞衰老程序所处阶段而存在显著差异。

另一层额外的、尚未得到充分表征的复杂性，在于理解具有异质性的衰老细胞如何响应来自微环境的信号。周围细胞也会分泌细胞外囊泡、基质重塑酶、代谢物和细胞因子，而处于细胞衰老程序不同阶段的衰老细胞，对这些信号的反应可能不同。因此，细胞衰老不仅受到内在调控机制的塑造，也受到与邻近细胞持续进行的双向通信的塑造。

综合这些特征，几乎不可能用单一生物标志物，甚至一套通用的生物标志物或信号通路组合，来全面界定细胞衰老这一整体表型。相比之下，更现实的做法是识别特定诱导刺激、细胞类型或疾病情境所对应的细胞衰老相关通路。这种依赖具体情境的表征，对于开发靶向性的衰老细胞清除疗法（senolytic therapies）和衰老表型调节疗法（senomorphic therapies）将具有重要价值。这些疗法可选择性清除或调节致病性衰老细胞，同时保留在组织修复、再生和稳态中发挥有益作用的衰老细胞群体。

七、João F. Passos梅奥诊所绘制跨组织细胞衰老图谱的新时代

我近来在这一领域见证的最大变化，是研究重点从培养细胞中的细胞衰老，转向直接研究组织内的衰老细胞。单细胞和空间多组学技术的进步，使我们如今能够在衰老细胞的原位环境中识别它们，并同时测量多种细胞衰老相关特征。美国国立卫生研究院“细胞衰老网络”（Cellular Senescence Network）等大型计划，正在绘制不同组织中的衰老细胞图谱。这些工作逐渐揭示出的一点认识是：细胞衰老并非单一细胞状态。衰老细胞以多种形式存在，具有不同的分子程序和生物学功能。这种异质性或许可以解释，为什么近期一些在人类中靶向细胞衰老的尝试取得了不一致的结果。未来的细胞衰老干预疗法，很可能需要针对特定衰老细胞群体和疾病情境量身设计。

展望未来，最重要的挑战之一，是理解衰老细胞的有害作用由什么驱动。许多年龄相关表型被认为是由持续的SASP信号介导的，但启动和维持SASP的机制仍未得到充分理解。我们的研究团队已经表明，线粒体通过释放可激活先天免疫通路的核酸，成为SASP的重要调控者。类似地，来源于细胞核的DNA也可在细胞质中积累，并触发许多相同的信号机制。该领域的一个重大问题，是这些不同种类的核酸如何相互作用：它们的作用是功能冗余的，还是相互协同的？为什么一些衰老细胞会形成强烈的炎症表型，而另一些不会？

另一项关键挑战，是理解衰老细胞在体内的生命周期。我们仍不知道衰老细胞会在组织中持续存在多久，不知道它们的积累是因为生成速度加快，还是清除效率下降，也不知道短暂存在和持续存在的衰老细胞是否具有不同的生物学功能。回答这些问题，需要能够在活体组织中随时间追踪衰老细胞的谱系示踪方法。

该领域下一阶段的重点，不仅是识别衰老细胞，还包括理解它们为何有害、会持续存在多久，以及哪些细胞群体应成为治疗靶点。

八、周中军广东医科大学/香港大学迈向具有衰老型选择性的细胞衰老干预疗法

细胞衰老是拮抗性多效性（antagonistic pleiotropy）的经典例子。它在进化过程中形成，是生命早期参与癌症监视、组织修复和发育的防御机制；然而，当衰老细胞随年龄增长而积累时，它又会产生有害作用。作为一种适应性应激反应，细胞衰老承担着重要的生理功能。当免疫系统无法有效清除这些细胞时，问题便随之出现。随着时间推移，它们的积累会驱动慢性低度炎症，促进组织纤维化和功能障碍，损害干细胞功能及再生能力，最终促成年龄相关疾病。

衰老的免疫系统不仅防御效能降低，还会变得更具促炎性。这种慢性炎症是免疫衰老在临床上最显著的特征，已被认为与动脉粥样硬化、2 型糖尿病、神经退行性疾病、肌少症、衰弱和癌症进展有关。炎症性衰老（inflammaging）是细胞和分子层面的衰老表现为全身性疾病的主要机制。需要强调的是，免疫衰老是生物学衰老的核心驱动因素，而不仅仅是其后果。

细胞衰老干预疗法旨在清除衰老细胞，或抑制有害的SASP信号。然而，新出现的证据揭示，体内细胞衰老具有异质性：不同组织、不同年龄的衰老型存在差异，生理性机体衰老与疾病状态下的衰老型也不相同。不加区分地清除衰老细胞，可能损害特定生理功能。因此，绘制衰老型图谱至关重要：识别各种生理和病理条件下细胞衰老的特征谱，将使我们更好地理解特定衰老型如何参与疾病发生。验证特定衰老型与不同疾病之间的相关性，是一项重要研究方向，因为这将为选择性靶向与各类病理过程最相关的衰老细胞提供靶点。

下一项挑战是选择性消融特定衰老细胞群体，从而检验这种方法能否在体内保留保护功能，同时尽量减少长期的病理后果。在这方面，以特定衰老型上经过验证的衰老相关抗原（seno-antigens）为靶点的免疫介导清除策略，有望用于评估其抗机体衰老潜力及其对年龄相关疾病的影响。这种方法代表了一种更为完善的精准医学形式，可用于管理年龄相关病变。

https://doi.org/10.1038/s41556-026-02076-7

制版人： 十一

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