从 4-1BB 到 TCE，条件性激活能换多少空间

来源：子弹财经

2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，中国药企以47项常规口头报告、29项突破性摘要（LBA）刷新历史纪录，其中27项入选优选论文（Proffered Paper）。

科伦博泰、恒瑞医药、维立志博各以3项优选论文并列国内第一。恒瑞医药是国内医药龙头企业，科伦博泰是ADC龙头，背后站着科伦药业和默沙东，而维立志博只是一家市值仅百亿的Biotech。

但这家小Biotech此次入选的三项临床研究，却指向了两个在全球失败率最高的赛道中尚未被回答的核心问题：4-1BB靶点抗体药物能否在二十年无药获批之后，用总生存期（OS）证明自己的临床价值？T细胞衔接器（TCE）在血液瘤拥挤竞争、体内TCE等新技术冲击之下，如何打开实体瘤和自身免疫疾病的空间？这两个问题看似无关，却指向同一个设计逻辑——条件性激活。这个逻辑的答案，正在从机制推演走向数据落地。

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4-1BB的

“条件性激活”验证时刻

1.1竞争格局的真空

2023年：BioNTech放弃Acasunlimab → 2025年12月：Genmab终止开发 → 2026年：LBL-024成为4-1BB赛道唯一进入III期、且全球第一款进入上市申请（NDA）审批阶段的分子。

2025年12月29日，Genmab宣布终止Acasunlimab的临床开发。这款PD-L1/4-1BB双抗曾被预测销售峰值达10亿美元，在BioNTech放弃合作后由Genmab独自推进至III期，最终因“整体竞争格局变化”被砍掉。

Genmab的理由是资源向Epkinly和petosemtamab等后期管线集中，但更直白的解读是：Acasunlimab的疗效数据不够好。其II期非小细胞肺癌（NSCLC）研究中单药客观缓解率（ORR）仅13%，联合帕博利珠单抗（K药）ORR 31%，这个数字在PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已成为标准一线的NSCLC中，不具备差异化竞争力。

Acasunlimab的退出意味着：全球4-1BB靶向药物赛道上，进入III期临床的分子仅剩LBL-024（PD-L1/4-1BB）一款。LBL-024由此获得了FIC药物最稀缺的资源——从零定义4-1BB临床价值的窗口。但窗口不等于优势。Acasunlimab的教训表明，PD-L1/4-1BB双抗如果拿不出可量化的生存获益，即使安全性过关，也逃不过被放弃的命运。

1.2 EP-NEC：首个证明OS获益的适应症

LBL-024联合化疗一线治疗晚期肺外神经内分泌癌（EP-NEC）的Ib/II期研究入选了ESMO优选论文，这是理解其OS潜力的关键窗口。

已公布摘要显示，在65例可评估患者中，中位随访时间16.9个月，mOS尚未成熟，6 mg/kg和15 mg/kg剂量下15个月OS率分别为63.6%和58.4%。而EP-NEC一线以铂类联合依托泊苷为标准方案，历史mOS约12个月；日本一项170例的前瞻III期研究中则为12.5个月。

该研究中另一个关键数据是缓解持续时间（DoR）。它衡量的是疗效能持续多久，即从肿瘤第一次达到缓解（PR或CR）算起，到进展或死亡的时间。在单臂临床研究中，DoR通常比无进展生存期（PFS）更可靠、更具解释力。

原因之一是，PFS的构成中包含了相当一部分疾病稳定（SD）的患者，在缺乏平行对照的情况下，无法判定这部分患者的PFS延长源于药物的抗肿瘤活性。而DoR把他们排除在外，指向的是“缓解是否能转换为生存时间的延长”这一ORR无法解释的问题。这也是监管部门将DoR定位为支持决策的关键佐证指标的原因。

LBL-024联合化疗所有剂量水平的mDoR为10.2个月，也就是说，在4-6个周期化疗停止后，仍然保持“无进展”状态约6-7个月。一旦达到PR/CR，可获得长期持续控制，这是后续OS获益的核心来源。

更值得关注的是安全性数据。69例患者中，治疗相关不良事件（TEAE）主要为化疗引起的骨髓抑制。

LBL-024未观察到严重肝毒性：3级及以上丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高仅2例（2.9%），天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高仅3例（4.3%）。这一数据再次验证了LBL-024条件性激活分子设计的成药性优势：靠PD-L1把药物锚定在肿瘤局部，4-1BB的共刺激就只在需要它的地方发生。肝毒性是4-1BB历史上最难越过的坎，而LBL-024完美迈过。

而数据更成熟的LBL-024单药治疗≥2线EP-NEC的关键注册IIb期研究，入选了LBA优选论文，数据将于口头报告当天公布。该研究由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头，在全国34家中心开展，入组96例经治EP-NEC患者，2025年8月完成全部入组。

中国国家药品监督管理局（NMPA）已基于该研究受理了LBL-024的上市申请（NDA），并于2026年7月拟纳入优先审评审批程序。若末线EP-NEC的mOS数据展示出显著优势，将进一步验证4-1BB的拖尾机制。

1.3 泛癌种外推：OS获益能否跨越瘤种边界？

LBL-024的“胜负手”，在于OS获益能否从EP-NEC外推至泛癌种。这一外推的理论基础是：PD-L1/4-1BB双抗的活性不依赖特定驱动基因突变，而是通过阻断免疫抑制通路和激活共刺激通路诱导强效且持久的抗肿瘤免疫，实现长拖尾的生存获益。

支持这一外推的最直接证据，来自LBL-024的早期单药篮子试验。自2022年启动首个单药末线I/IIa期临床探索以来，LBL-024已纳入EP-NEC、胆道癌（BTC）、肝细胞癌（HCC）及卵巢癌（OC）四大典型冷肿瘤共100余例后线患者，目前随访已超过2年。在四个冷肿瘤适应症中，LBL-024单药展现出高度一致的OS拖尾效应：

ž ≥3线BTC：单药mOS 7.5个月，甚至长于目前二线BTC标准治疗的5.3-6.2个月OS；

ž PD-1经治耐药末线HCC：单药mOS长达13.3个月，长于索拉非尼治疗失败后二线标准治疗约10个月的中位OS；

ž 铂耐药OC：单药mOS 26.5个月，显著优于传统标准治疗的13.3-15.3个月OS；

ž 末线EP-NEC：OS较历史数据翻倍。IIb期关键临床研究结果入选2026 ESMO的最新突破摘要（LBA），这一学术认可表明，在更大样本中同样验证了其生存获益的稳健性，为即将到来的监管决策提供了坚实的数据支撑。

四个适应症、100多例后线患者，OS获益趋势一致。这些数据构成了泛癌种外推的核心论据，而LBL-024在这四个瘤种中的活性恰恰源于4-1BB激活对冷肿瘤中T细胞浸润不足和功能耗竭的弥补。

而从后线单药往前一步，是一线联合。BTC这条线在本届ESMO还有进一步的读数：LBL-024联合吉西他滨/顺铂一线治疗晚期BTC的II期研究以壁报形式入选，摘要披露的初步数据为ORR 55%、DCR 100%，更成熟的数据将在会上更新。对照目前一线PD-(L)1联合化疗ORR不足30%、中位OS约12–13个月的水平，这是LBL-024从后线单药向一线联合延伸的第一个观察点。

但在PD-1抑制剂已有良好疗效的热肿瘤中，LBL-024能否提供增量获益，目前仅有早期信号。

一线NSCLC的早期数据已展现出积极方向：整体人群6个月PFS率达70.6%，鳞癌亚组6个月PFS率达86.7%，非鳞癌PD-L1阳性亚组6个月PFS率达90.0%。但这一数据尚需更成熟的随访和头对头研究来确认其在热肿瘤中的增量价值。

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TCE赛道的

“条件性激活”验证时刻

2.1 TCE的赛道裂变：从血液瘤到自免与体内TCE

理解LBL-034的价值，需要先看清TCE赛道正在发生什么。

TCE双抗已催生超百亿美元市场，但血液瘤的天花板正在逼近。真正的增量在自免疾病和实体瘤。自免方向的爆发力已通过BD交易得到验证：2026年3月，吉利德以21.75亿美元收购Ouro Medicines，拿下其BCMA×CD3 TCE资产；5月，UCB以22亿美元收购Candid Therapeutics，首付款就给了20亿美元，占总价的90%以上。16笔已公开的自免TCE BD交易在半年内集中落地，其中10笔核心资产来自中国。

体内TCE则是比传统TCE更激进的技术路线。2026年10月，艾博生物将mRNA编码的CD19×CD3双靶点TCE药物ABO2203全球权利授予诺华，潜在总额约77.75亿美元，首付款5.75亿美元。ABO2203通过脂质纳米颗粒（LNP）包裹的mRNA在患者体内直接表达TCE分子，理论上可绕过抗体药物的生产、纯化和给药环节。

艾博生物已在3名免疫性血小板减少症（ITP）患者中成功清除B细胞，且未引发细胞因子释放综合征（CRS）。不过，体内TCE的持久性、可控性和安全性仍有待更大规模临床验证，其BD金额更多反映的是MNC对技术方向的认可，而非对临床确定性的背书。

实体瘤方向则是TCE赛道最大的未竟之志。已获批的10款TCE中仅两款针对实体瘤，过去十年间约30个TCE临床项目被终止，原因集中在治疗窗狭窄、实体瘤T细胞浸润不足和免疫抑制微环境。TCE在实体瘤中的突破，需要的是系统性干预策略，而非单个更好的分子。

2.2 LBL-034：条件性激活设计的临床回报

作为维立志博TCE的代表，LBL-034（GPRC5D/CD3）的临床数据在这样的竞争格局中已经拿到了自己的“入场券”。

在56例复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中，中位既往治疗线数5线，73.2%三药暴露，57.1%五药暴露，28.6%接受过自体干细胞移植（ASCT），16.1%接受过BCMA CAR-T治疗。疗效可评估患者55例，中位随访时间16个月，mPFS 15.8个月，中位缓解持续时间（mDoR）未达到。

≥CR患者的18个月PFS率高达87.7%，微小残留病灶（MRD）阴性率72.7%。MM中最难治的髓外瘤（EMD）患者，mPFS 11.5个月，18个月PFS率46.9%。

唯一上市的GPRC5D/CD3双抗Talquetamab在MonumenTAL-1研究中，mPFS为7.5-11.2个月。真实世界研究中，Moffitt癌症中心87例RRMM患者的mPFS为8.4个月，多机构真实世界研究的mPFS为10个月，12个月PFS率仅45%。LBL-034在mPFS优势指向的是同类最优（BIC）潜力。

2.3 LeadsBody平台：条件性激活的底层逻辑与管线延展

LBL-034的核心竞争力不在于单一分子的临床数据，而在于其背后的LeadsBody平台。维立志博在过去十年构建了三大自主研发的技术平台：X-body（4-1BB Engager平台）、LeadsBody（CD3 T-Cell Engager平台）和TOPiKinectics（ADC平台），并在此基础上进一步拓展了ImBiTDC（TCE-ADC平台）。

LBL-034的2:1分子格式是LeadsBody平台“肿瘤特异性条件性CD3激活”理念的具体实现。临床回报体现在疗效和安全性的平衡上：3级及以上CRS仅1例；剂量递增至1200 μg/kg未观察到剂量限制性毒性（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD）；与生活质量密切相关的不良事件均为1-2级，味觉、皮肤和指甲毒性发生率低。

CRS和ICANS是TCE类药物最常见的严重不良事件，也是限制门诊给药和向更前线推进的主要障碍。LBL-034在保证抗肿瘤活性的同时，将严重CRS/ICANS控制在极低水平，这验证了基于LeadsBody研发的TCE模板的稳健性。

除了LBL-034和针对RRMM的下一代TCE产品LBL-076（CD38/GPRC5D/CD3）外，维立志博自免领域的TCE产品LBL-051（CD19/BCMA/CD3三抗）通过NewCo模式与Aditum Bio合作，交易总额达6.14亿美元，合作方Oblenio Bio已完成6200万美元B轮融资，由Pfizer Ventures领投，Ia期临床试验首批患者已完成给药。实体瘤TCE管线中，CDH17/CD3 ADC（LBL-054）、共刺激增强型三特异性TCE LBL-082等分子正在推进。

当一个平台能够持续产出具有差异化安全性和疗效特征的分子时，其价值就不再局限于单个产品，而在于管线延展性和BD议价能力。

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结语：

两条赛道的“同一道题”

LBL-024和LBL-034看似属于两个完全不同的技术方向，但它们回答的是同一个问题：当一条赛道在拥挤竞争或长期沉寂中走到临界点，如何用创新的分子设计来重新定义它的临床价值？

4-1BB赛道的答案是：用PD-L1的“锚定”换取4-1BB激活的安全窗口，再用跨瘤种一致的OS获益来证明这个靶点值得被监管机构和支付方认可。

TCE赛道的答案是：让TCE实现从干净靶点跨越到“空间/条件特异性”和“多输入逻辑”，从拥挤的血液瘤赛道走向实体瘤和自免疾病。底层逻辑都是条件性激活，而答案的对错，取决于成熟的OS数据和III期确证性研究的成败。

ESMO 2026上EP-NEC注册IIb期的LBA数据将提供第一个关键的观察点——如果末线EP-NEC的OS数据能够与篮子试验的后线数据和一线EP-NEC的OS趋势形成闭环，那么LBL-024的OS获益定位将从“机制推演”变为“数据事实”，LBL-024也将成为二十年来首个基于4-1BB机制获批的肿瘤药物——这不仅是对维立志博的验证，更是对整个4-1BB靶点成药性的监管背书。而LBL-034则需要在其III期研究中复现疗效和安全性优势，并进一步检验其TCE模板是否足以支撑差异化的临床定位。

两条赛道的验证窗口都集中在未来两年，答案留给时间。