脑声常谈｜打破疾病壁垒：皮层‑纹状体‑丘脑‑皮层环路与精神病的多尺度级联机制

幻觉、妄想等精神病性症状见于精神分裂症、心境障碍、神经变性病乃至普通人群，呈现连续的维度化分布。目前学界对精神病性症状的病理机制多局限于单一疾病视角，尚缺少跨疾病的多尺度整合模型，制约了精准干预手段的开发。

背景：精神病性症状是跨诊断维度现象

1. 概念界定：精神病性不是独立诊断，是一组症状集合，包含幻觉、妄想、自我体验紊乱、思维瓦解，本质是感知、信念、情绪、行为与现实关系严重扭曲。不只见于精神分裂症谱系障碍，还可见于双相障碍、边缘型人格障碍、谵妄、阿尔茨海默病、帕金森病、脑炎；普通人群约 7% 也会出现精神病样体验，从轻微感知扭曲到完整幻觉妄想呈连续谱系，支持HiTOP精神病超谱系的维度化模型。

2. 现有研究局限：传统研究大多局限于精神分裂症；缺少把分子、细胞、环路、大尺度网络、临床表型串联的统一框架；抗精神病药主要阻断 D2 受体，副作用明显，且对谵妄、痴呆伴精神病性症状疗效有限，亟需基于环路机制的个体化精准干预。

跨疾病精神病性症状发生的多尺度级联模型

分子微环路层级：神经调质→增益与精度加权

在分子与局部微环路层面，多巴胺、5‑羟色胺、乙酰胆碱以及由GABA和NMDA受体共同维持的兴奋‑抑制（E/I）平衡，构成调控神经元增益的核心神经调质系统。其中多巴胺主要介导突显信号编码与预测误差加工，负责给外界或脑内生成的信号赋予显著性；5‑羟色胺调控皮层整体兴奋性，改变锥体神经元与抑制性中间神经元的活动水平；乙酰胆碱参与注意相关增益调控，调控丘脑对感觉信息的筛选过滤；GABA与NMDA受体协同维持皮层微环路E/I平衡，决定局部神经元群体的响应灵敏度。

上述调质系统的协同活动共同决定神经元增益大小，而增益水平直接塑造大脑的精度加权运算，即对脑内自生成的内部表征与来自外周的外部感官证据分配相对置信权重。一旦神经调质系统发生失衡，神经元增益调控就会出现异常，成为整个精神病性症状级联病理通路的起始扰动。

环路大尺度网络层级：CSTC环路→全脑网络整合动态

增益与精度加权的紊乱会进一步沿通路向上传递，扰乱皮层‑纹状体‑丘脑‑皮层（CSTC）环路内部的信息通信。CSTC环路作为连接前额叶皮层、纹状体、丘脑、海马等关键脑区的核心中继通路，承担认知、信念更新与情绪突显信号的传递与整合功能；精度加权异常会改变环路内自上而下与自下而上信号的强度配比，破坏丘脑的感觉门控能力，造成脑区间信号传递失真。CSTC环路的通讯异常会继续扩散至全脑，重塑大尺度脑网络的整合‑分离动力学，打破健康大脑所具备的模块化平衡状态，引发网络过度整合或过度分离。网络整合失衡会造成模块边界模糊、信息扩散失控或是信息碎片化割裂，这种全脑交互异常，为更高层级的神经动力学失稳提供环路基础。

系统动力学→临床表型：吸引子不稳定性→精神病现象

大尺度脑网络的动态特征改变，最终调控神经动力学中的吸引子景观稳定性，并由此分化出不同类型的精神病性临床表型。当系统处于高增益状态时，会形成盆地更深、更稳定的吸引子，神经状态一旦落入该吸引子就难以被外部感官证据修正，在认知层面表现为妄想与认知僵化；而低增益条件下，吸引子盆地变浅，整个神经系统对内部噪声高度敏感，极易发生无规则的状态跳变，进而诱发幻觉、思维碎裂与异常联想。这套多尺度级联框架解释了精神病性症状跨诊断的核心特征：不同原发疾病的初始生物学损伤靶点各不相同，但只要沿这条从调质、微环路、CSTC环路、全脑网络到吸引子动力学的通路逐级产生扰动，就可以最终涌现出表型相似的精神病性现象。

从局部功能异常到精神病的大尺度环路模型

介导精神病性症状的多神经递质交互作用：

分子层面的证据提示，精神病性症状的发生无法简单归因于单一神经递质系统的功能异常，而是多巴胺、5‑羟色胺、胆碱能，协同谷氨酸‑GABA系统共同发生扰动所带来的综合效应。不同神经精神疾病的始发分子病理靶点存在显著异质性，并不遵循完全统一的递质损伤模式。精神分裂症谱系障碍的核心病理特征表现为纹状体多巴胺合成、释放功能失调，多巴胺信号的异常改变直接干扰预测误差编码以及突显归因过程；帕金森病伴精神病性症状，除多巴胺能系统的失衡以外，还叠加中缝核起源的5‑羟色胺通路功能紊乱，两种调质系统相互作用共同参与幻觉妄想的发生；阿尔茨海默病相关精神病的重要驱动因素则来自基底前脑胆碱能神经元的进行性退变，胆碱能信号衰减进一步破坏丘脑‑皮层的信息筛选与注意增益调控。

各类神经调质系统之间存在广泛的双向调控环路，并非独立发挥病理效应。5‑羟色胺通路可以作用于前额叶、纹状体，自上而下调节中脑多巴胺能神经元放电以及纹状体多巴胺释放水平；胆碱能系统同样能够调控皮层、纹状体、丘脑多个节点的信号传递，间接改变多巴胺介导的突显加工。不同疾病可以通过损伤不同的调质组合启动病理过程，即便上游分子损伤通路各不相同，这些递质紊乱最终都会向下传递，干扰神经元增益调节与精度加权这一共性计算过程，进而在环路层面催生精神病相关功能缺陷。这一发现为跨诊断病理模型提供了分子层面支撑，说明多样的分子病理改变能够汇聚到相同的计算脆弱点，最终产生表型相似的精神病性症状。

精神分裂症、阿尔茨海默病与帕金森病精神病的脑区损伤模式：

从脑解剖与环路层面分析，精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病伴精神病性症状，各自具备特征化的脑结构与功能损伤分布模式，但所有病变均汇聚于皮层‑纹状体‑丘脑‑皮层（CSTC）环路及大尺度关联网络的关键节点。精神分裂症谱系障碍的损伤广泛分布在CSTC环路内部，前额叶、海马、丘脑、纹状体均出现结构萎缩与功能连接异常，腹侧边缘环路与背侧认知环路同时受累，既造成情绪动机相关的突显归因紊乱，也损害高级认知控制与信念更新能力。阿尔茨海默病相关精神病以颞叶、顶叶的神经退行性改变为主要原发损伤位点，随着疾病进展继发累及额叶脑区，上述脑区的退变破坏记忆表征、自我参照加工与感知整合过程，诱发错认妄想、视幻觉等临床表现。帕金森病精神病的病理起源始于脑干核团，病变进一步扩散至丘脑以及后部视觉加工脑区，视觉通路、默认模式网络、背侧注意网络之间的功能交互遭到破坏，是其视幻觉高发的重要解剖基础。

尽管三类疾病原发的解剖损伤位置存在明显区别，但受损脑区都属于CSTC环路和大尺度控制网络的关键枢纽。局部脑区的结构损伤会进一步传导为环路层面的功能异常，破坏丘脑作为中继枢纽的信息筛选与信号增益调控能力，打乱环路内部自上而下与自下而上信号的平衡，扰乱大脑的突显归因加工流程。局部的局灶性病变不会仅仅局限在损伤脑区内部，而是沿着环路连接向外扩散，造成全网络层面精度加权失衡。

这一组观察结果印证跨诊断核心假说：发生在不同解剖位点的病理损伤，只要干扰同一套核心环路网络的信息加工，就能够突破不同疾病的生物学背景差异，最终诱发表型高度相近的幻觉、妄想等精神病性临床表现。

精神病的网络神经科学与动力系统研究方法

大尺度脑网络整合‑分离平衡与神经调质受体调控：

大脑的大尺度功能网络依靠功能分离与功能整合之间的动态权衡实现正常认知加工。功能分离代表不同脑网络模块能够独立完成局部信息编码与处理，保证信息加工的特异性；功能整合则负责跨模块、远距离脑区之间的信息传递与协同整合，支撑联想、推理等复杂认知。二者的平衡由多类神经调质受体共同调控，形成一套动态制衡体系。D1、α2A 与 5HT2A 受体信号占优时，会推动脑网络向功能分离偏移，模块间的跨区信息交流受到限制，信息难以在不同脑网络之间流转，进而引发思维碎裂、认知僵化等认知障碍。与之相对，D2、α1A、5HT1A 受体系统激活会促进脑区间的远距离耦合，驱动网络向过度功能整合转变；这种跨模块信息交互的无序增强，会造成无关信息之间异常关联，最终诱发异常联想、幻觉以及妄想等精神病性症状。简言之，各类神经调质受体信号之间的力量失衡，会直接打破网络整合‑分离的动态稳态，从大尺度环路层面催生精神病相关的认知加工紊乱。

神经吸引子景观的稳定性变化介导精神病表型分化：

借助系统动力学的吸引子能量景观模型，可以直观刻画脑活动状态的稳定性变化及其对应的精神病表型。能量景观中的能量壁垒高度，决定了神经状态抵抗扰动的能力。当能量壁垒较高时，系统形成稳定深吸引子：神经活动一旦落入该吸引子盆地，很难被外部感官证据或内部噪声推动而跳出原有状态，认知灵活性显著下降，对应妄想这类顽固、难以根据现实证据修正的病理性信念。反之，当能量壁垒下降，会形成浅吸引子，神经系统对内部噪声的敏感性显著升高，神经状态极易发生无规则跳变；此时脑内自发产生的内在表征更容易脱离真实外部感官输入侵入意识知觉，进而诱发幻觉。该动力学框架区分了两类核心精神病症状背后不同的系统状态改变：妄想源于认知灵活性下降、神经状态过度稳定；幻觉则源于系统噪声敏感性升高、神经状态不稳定。这套模型解释了不同精神病性症状如何由同一脑网络系统的稳定性异常所产生，为理解幻觉与妄想的差异化神经机制提供了统一的计算动力学视角。

跨诊断视角对比7类可出现精神病性症状的疾病：

每类疾病的核心精神病性表现、关键受累神经递质、受损脑系统以及临床干预方案，直观体现：不同疾病可产生精神病性症状，但症状表型、分子靶点、损伤脑区、治疗手段存在差异，同时又共享精神病这一症状维度。

1. 精神分裂症（SZ）

主要精神病性症状：以听幻觉为主，伴随妄想、思维瓦解、偏执、认知功能损害。

关键神经递质：纹状体D2、前额叶D1多巴胺、NMDA谷氨酸、GABA。

受累脑系统：前额叶、海马、丘脑、皮层‑纹状体‑丘脑‑皮层（CSTC）环路。

临床处置：D2拮抗剂/部分激动剂类抗精神病药、认知行为治疗（CBT）结合社会心理干预。

2. 情感障碍（双相障碍、伴精神病性症状的重性抑郁）

主要精神病性症状：心境协调性妄想（躁狂出现夸大妄想，抑郁多见自罪妄想）、自我参照性听幻觉。

关键神经递质：5‑羟色胺功能异常、奖赏环路多巴胺、谷氨酸。

受累脑系统：边缘系统（杏仁核、海马）、前额叶、奖赏环路。

临床处置：锂盐、丙戊酸盐等心境稳定剂，非典型抗精神病药；抗抑郁药需要谨慎使用，避免诱发躁狂。

3. 原发性物质所致精神病（PSD）

主要精神病性症状：多为视幻觉、偏执、妄想、思维紊乱，大多呈一过性，物质代谢后症状可缓解。

关键神经递质：兴奋剂主要扰动多巴胺；氯胺酮、苯环己哌啶抑制NMDA谷氨酸；致幻剂主要作用于5‑羟色胺系统。

受累脑系统随物质不同而变化：可卡因、甲基苯丙胺损伤额叶；氯胺酮、PCP主要影响丘脑；麦角二乙酰胺、裸盖菇素作用于5‑羟色胺通路。

临床处置：戒断管理；激越状态使用苯二氮䓬类；症状持续时使用抗精神病药物。

4. 边缘型人格障碍（BPD）

主要精神病性症状：应激诱发的短暂偏执观念、解离体验、微精神病发作，出现短暂幻觉、被害想法，症状多为一过性。

关键神经递质：5‑羟色胺、多巴胺。

受累脑系统：边缘‑前额叶连接异常，杏仁核过度激活、前额叶功能异常。

临床处置：辩证行为疗法（DBT）；仅在严重短暂发作时使用非典型抗精神病药。

5. 谵妄

主要精神病性症状：急性起病，症状波动性大，多见视幻觉、妄想，伴随意识混乱、定向力障碍。

关键神经递质：乙酰胆碱不足、多巴胺升高。

受累脑系统：广泛皮层功能紊乱，海马、丘脑、脑干。

临床处置：优先治疗原发基础疾病；可使用氟哌啶醇、喹硫平等抗精神病药；部分情况联用胆碱酯酶抑制剂。

6. 帕金森病（PD）伴精神病

主要精神病性症状：视幻觉、轻度视错觉，疾病晚期出现偏执妄想。

关键神经递质：黑质纹状体通路多巴胺、5‑HT2A受体功能异常、胆碱能缺损。

受累脑系统：基底节、中缝核等脑干核团、丘脑、前额叶、视觉加工脑区。

临床处置：调整多巴胺能药物剂量；使用5‑HT2A反向激动剂（匹莫范色林），胆碱酯酶抑制剂。

7. 阿尔茨海默病（AD）伴精神病

主要精神病性症状：视幻觉、错认妄想、偏执妄想，晚期可出现激越躁动。

关键神经递质：乙酰胆碱缺损，5‑羟色胺、多巴胺系统紊乱。

受累脑系统：颞叶、顶叶、海马、额叶、默认模式网络DMN。

临床处置：小剂量非典型抗精神病药，胆碱酯酶抑制剂。

1. 症状异质性：不同疾病精神病表现各有侧重，精神分裂症以听幻觉多见；神经退行性疾病（帕金森、阿尔茨海默病）、谵妄、物质中毒更多出现视幻觉；边缘型人格障碍多为应激诱发的短暂精神病样发作。

2. 递质靶点不统一：多巴胺虽然广泛参与，但谵妄、痴呆类疾病中，乙酰胆碱、5‑羟色胺的病理地位同样关键，不能简单用多巴胺单递质假说解释全部精神病。

3. 环路共性：尽管原发病不同，丘脑、海马、边缘系统、CSTC环路是高频受累脑区，印证跨诊断框架：不同上游损伤，汇聚到共同环路计算缺陷（精度加权、增益调控异常）。

4. 治疗提示：抗精神病药并非万能。如帕金森精神病优先选用匹莫范色林；谵妄首要处理原发病；边缘人格以心理治疗为主，药物仅用于急性发作；痴呆需要严格控制抗精神病药剂量。

总结

综上，该跨诊断多尺度框架跳出单一疾病、单一神经递质的传统研究视角，将分子‑环路‑网络‑动力学多层面病理改变与幻觉、妄想等精神病性表型建立可检验的关联，不仅有助于厘清不同疾病中精神病性症状异质性与共性并存的内在机制，也为后续生物标志物挖掘、患者分层以及面向环路的精准干预策略开发提供重要理论参考。

文章来源：

Braun U, Wolf J, Hirjak D ...Circuit mechanisms of psychotic symptoms across disorders Neuron, 2026; 0