Nat Aging | 男性免疫系统老得更快？中年抗癌力下降的幕后推手找到了！

伴随年龄增长而来的免疫衰老，会逐步削弱机体抵御感染与肿瘤的能力，这一点在肿瘤免疫治疗时代显得格外现实。免疫检查点抑制剂这类药物发挥疗效，核心依赖免疫系统能够有效识别肿瘤抗原，如果免疫系统本身 “免疫兵力” 储备不足，再好的治疗手段也很难充分发挥作用。

流行病学长期观察已经注意到一个不容忽视的现象，癌症发病、死亡风险和免疫治疗疗效存在显著的性别差异，拿黑色素瘤来说，男性不仅发病率、死亡率更高，接受免疫检查点抑制剂治疗之后，获得有效应答的比例往往低于女性。但性别因素究竟如何和免疫衰老交织，塑造机体的抗肿瘤能力，背后具体分子机制过去一直没有得到完整清晰的解释。

近期发表在Nature Aging上题为Lymph node contraction links sex‑biased naive CD8⁺ T cell decline to compromised antigen recognition during middle age的研究，结合小鼠动物模型和人类队列的临床免疫数据，解析了男性中年阶段免疫更早衰退的完整机制，同时找到了具备转化潜力的免疫干预靶点。该研究围绕T细胞稳态、机体免疫监视以及肿瘤抗原识别能力开展系统探究，追踪雌雄个体生命周期内淋巴结、胸腺以及初始CD8⁺ T细胞的动态改变，同时利用黑色素瘤模型，观察这些免疫变化如何直接影响肿瘤识别与肿瘤控制效果。

初始CD8⁺ T细胞就如同免疫系统里尚未经历战斗的 “新兵”，没有接触过特异性病原体或者肿瘤威胁，因此拥有识别多种多样全新抗原的潜能，丰富的初始CD8⁺ T细胞克隆多样性，是人体广谱抗感染、抗肿瘤免疫能力的重要根基。

这项研究证实，免疫衰老的进程在两性之间并不齐步，雄性小鼠会在更早的生命阶段就出现初始CD8⁺ T细胞的大量损耗，同步发生淋巴结的加速萎缩收缩。

淋巴结是T细胞停留、完成抗原激活的关键场所，淋巴结发生收缩之后，局部可以被调用的初始T细胞克隆数量随之下降，能够匹配识别肿瘤抗原的免疫候选细胞变少，最终直接造成抗肿瘤免疫应答能力受损。

研究同时证实，肿瘤引流淋巴结的状态，是决定T细胞针对黑色素瘤产生免疫应答强弱的关键，两性之间抗原识别能力的差距，主要发生在淋巴结这一免疫启动环节，而并非抗原呈递细胞的功能缺陷。

年龄和性别是决定引流淋巴结来源T细胞对黑色素瘤应答的关键因素

雄性小鼠初始CD8⁺ T细胞加速流失，来自两套叠加的病理机制。一方面雄性个体更容易发生抗原非依赖性的分化，大量初始CD8⁺ T细胞在没有遭遇病原体的情况下，直接转分化成为虚拟记忆T细胞（TVM）。TVM细胞虽然表现出记忆T细胞的表型，却不是真实感染刺激产生；这类细胞寿命更短、更容易走向细胞衰老，大量生成会持续消耗初始 CD8⁺ T 细胞储备。而另一方面，雄性的胸腺退化也来得更早。胸腺是 T 细胞发育成熟的中枢器官，会随年龄增加逐步萎缩，造成新生成 T 细胞补给减少。

一边是初始T细胞被加速消耗，另一边胸腺又没法及时补足损耗，双重因素叠加，雄性小鼠的初始CD8⁺ T细胞细胞池就在中年阶段更快走向枯竭。值得注意的是，和CD8⁺T细胞不同，CD4⁺T细胞群体受这套机制的影响相对有限，不会出现同等规模的数量下降，体现出T细胞不同亚群面对免疫衰老时存在固有的脆弱性区别。

研究进一步验证了免疫修复干预的可能性，通过雄激素消融手段解除雄激素对胸腺的抑制作用，对中年雄性小鼠实现治疗性胸腺再生。干预之后，淋巴结内的初始CD8⁺ T细胞得到有效补充，肿瘤抗原识别能力得到恢复，对免疫检查点阻断治疗的应答效果也明显提升，两性之间抗肿瘤免疫的差距被显著缩小。

但该效果存在明确时间窗口，这套干预方案在老年雄性小鼠身上效果会大打折扣，提示随着年龄进一步增长，胸腺基质本身发生不可逆衰老之后，再生策略的作用会受到限制。来自人类的多组数据也印证这套性别偏倚免疫衰老模型的合理性，人类男性同样观察到淋巴结体积更小、胸腺更早脂肪化萎缩、循环初始CD8⁺ T细胞数量下降，与小鼠的核心实验发现互相呼应。

这项研究重新刷新了我们对成年胸腺功能的理解。长久以来胸腺普遍被视作青春期过后就基本完成使命、只等待萎缩退化的器官；但本研究结合近年多项人群队列证据共同说明，即便步入成年，胸腺依旧持续向外输出初始T细胞，维持淋巴结内可供识别肿瘤抗原的T细胞储备。胸腺的健康状态，和成年人整体免疫水平、肿瘤免疫治疗预后息息相关，它并不是一个可以被忽略的退化器官，而是贯穿一生、深刻左右免疫实力的重要器官。

当然本研究依旧存在局限，实验结论主要来自小鼠模型，雄激素消融促进胸腺再生的结论还不能直接照搬用于人类临床；研究提示，未来我们需要更多面向中年男性群体的临床探索，思考如何保护初始CD8⁺ T细胞库、延缓TVM细胞的异常分化，以此缩小免疫治疗当中存在的性别疗效差异。

参考文献：

Menzel, L., Zschummel, M., O’Melia, M.J. et al. Lymph node contraction links sex-biased naive CD8+ T cell decline to compromised antigen recognition during middle age. Nat Aging (2026). doi：10.1038/s43587-026-01238-4

来源 | 生物谷

编辑 | VOX