打开“生命黑箱”，我们需要看见什么？| 峰瑞报告

几千年前，人类用药大多靠试。

中国有“神农尝百草，一日而遇七十毒”的传说：哪种草能吃，哪种能治病，哪种会要命，都是一口一口尝出来的。西方也一样，古埃及人用蜂蜜涂抹伤口，欧洲人头疼发热时会嚼柳树皮，还有流行了近两千年的放血疗法，医生相信疾病来自体液失衡，于是把病人“多余”的血放掉。

这些今天看来奇怪的治疗方法，折射出很多当时医学面临的局限，那时的我们能够观察症状、记录疗效，却无法解释疾病为何发生、药物为何起效，也缺乏科学方法来验证治疗效果。

随着医学技术不断前进，许多曾经无法解释的机制逐渐被看见。进入AI时代，进步再一次加速，AlphaFold2更是让延续约50年的蛋白质结构预测难题取得关键突破，AI 开始成为人类“新的眼睛”。

结构被看见了，但结构的变化却难以捕捉。从一次干预到最终结果，生命系统究竟经历了什么，依然是药物研发反复面对的空白。

我们持续关注生物医疗领域的技术发展，如果你是相关创业者或者从业者，欢迎联系本文作者 沈炯 （shenjiong@freesvc.com）。

看一张图片约等于读多少文字？84.1个英文单词。

剑桥大学学者艾伦·布莱克韦尔曾对“一图胜千言（A picture is worth a thousand words）”这句英语俗语，发起过一次挑战。

他组织了多位参与者来解释洗衣机、摩托车、电视机等设备是怎么工作的。每个人对一部分设备写文字说明，对另一部分画出由节点和连线组成的图。根据文字描述平均用掉的词数，最终算出了“84.1”这个数字。

实验参与者手绘的摩托车工作原理示意图

图片来源：Blackwell, A. F. Correction: A Picture Is Worth 84.1 Words. In Proceedings of the First ESP Student Workshop, pp. 15–22, Fig. 3

严格说，这个实验并不算严谨，但它确实让我们清晰地理解到，图比文字更好读懂。

人类的眼睛看到的是像素，大脑看见的是结构，图的优势就在于，它绕开文字复杂的抽象推理，直接给到了结构，这就让看见变成一个降维的过程。

但这种能力是有边界的，人类只能直接感知三维空间，可生命数据动辄有成千上万个维度。比如一个细胞，可能同时记录着上万个基因的表达，叠加起来早已超出人类的直观感知。过去我们看不清，如今AI 补上了这块短板。

高维数据看似散布在上万个维度中，但由于许多基因成组协同表达，它们往往集中在一个维度低得多的结构附近。就好比一张揉皱的纸，看起来占据了三维空间，展开后仍是一个平面。AI 能把这些纠缠、褶皱的结构展平，提取关键特征，捕捉真实世界的复杂结构。

在AI时代，人类看见的能力再一次从时间和空间尺度突破了感官的边界。而对药物研发来说，这一点尤为关键。因为回顾制药史上的每一次跨越，你会发现几乎都始于新的看见。

1850年以前，制药尚未成为一门科学，用药知识主要来自经验。人们知道某些草药、动物药和矿物可能有效，但无法解释原因。

随着有机化学和天然产物纯化技术逐渐成熟，药物开始以明确的化学分子进入研究视野，人类看见了药物本身。1897 年，拜耳研究人员制备出可供药用的乙酰水杨酸，成为这一阶段的重要节点。

与此同时，微生物学的发展让人们逐步理解部分感染性疾病的病因。1928年，弗莱明发现青霉素，经过后续研发，它成为抗感染治疗的重要突破。这条研究路径，也让疾病病因与药物作用之间的联系更加清楚。

科学制药史与结构生物学史的发展

到了现代，制药开始与分子生物学和结构生物学更紧密地交汇。1953年，DNA双螺旋结构被发现；1958年，肌红蛋白的低分辨率三维结构模型发表。这些发现让研究者第一次能够从三维结构的角度，理解生命分子的形态及其功能。

伴随X射线晶体学、核磁共振等技术逐步成熟，我们开始能够解析越来越多的生物分子结构，基于靶点和结构的药物设计也逐渐发展起来。

进入21世纪，高通量实验和组学技术迅速发展，研究者开始获取越来越多关于信号通路和分子相互作用的数据。药物研发的视野也从单个靶点和静态结构，逐渐扩展到分子之间的复杂关系网络。计算方法和 AI 的进步，又帮助研究者开始尝试从这些数据中预测分子如何运动、如何相互作用。药物研发也由此开始迈向AI原生制药时代。

人类每多看见一点，药物研发就多一分理解与干预的空间。但生命系统因此变得足够透明了吗？答案是：还没有。

在我们的制药史中，你可以看到许多关键进展都发生在空间维度，X射线晶体学、冷冻电镜等技术能帮助研究者看清分子的形态，可它们捕捉到的大多是某一时刻的静态画面；在时间尺度上，我们仍缺少能够连续追踪变化的有效手段。一个状态怎样转变为另一个状态、变化以什么顺序发生、又如何沿着分子和细胞网络传递，这些还有很多空白。

换句话说，我们看得见起点，也看得见终点，却看不清中间。从药物进入人体到最终起效，这期间究竟发生了什么，依然是一个“黑箱”。这个“黑箱”，就是生命系统的中间态。

我们今天说的中间态，是对不同尺度上、起始状态与终点之间尚未被充分观测的状态和变化过程的概括。

中间态可能表现为蛋白质短暂出现的构象、分子结合过程中形成的复合物，也可能是细胞受到扰动后的状态转换。

人们经常说，大模型像一个黑盒，人们只能通过输入和输出的部分，去猜测大模型是怎样运作的。生命系统也面临相似的黑盒：研究者能够记录它在不同时间点的状态，却很难完整看见这些状态如何连续转换。

观测的困难主要来自生命系统在时间与空间上的巨大跨度：原子运动可能发生在飞秒之内，蛋白质构象变化可能持续微秒到秒，细胞响应可能需要数小时；药物作用从微观尺度开始，最终产生的疗效与疾病变化却表现在细胞、器官和人体等层面。此外，不同尺度的数据彼此之间难对齐，并且部分观测手段还可能会改变系统原有的状态，进一步增加了状态重建的难度。

要知道，关键中间过程缺少观测和解释时，研究者即使知道干预前后的结果，也难以定位作用从哪一步开始、在哪个环节受阻，或判断哪些机制决定了效果。

所以对中间过程理解得越清楚，药物设计越有可能从结果筛选走向过程推演：先判断药物可能经过哪些作用路径、影响哪些关键节点，再根据变化线路设计分子、安排实验和修正方案。这样药物研发就可以减少部分无效试错，提高设计与验证效率，并提升候选药物成功推进的概率。

过去研究者借助各类实验和模拟，尝试一点点逼近那些中间缺失的过程。但就像上文说的，这并不容易。

那今天，我们能否借助AI完成这件事呢？

答案是可以。

AI为看见中间态提供了新的方法。

模型结合实验数据与适用的生物学或物理化学约束，对观测之间缺失的生命过程进行重建、模拟和预测，把微秒级的分子动力学数据和月年级的临床观察进行跨尺度的结合。我们将这条路径概括为“动态可视化”。

举个例子，一部电影由一帧帧静态画面组成，相邻画面连接起来，观众便感受到运动。对应到医学中，就是实验提供有限的“帧”，模型推演出帧与帧之间可能发生的变化。

如果说过去的结构生物学主要回答“它长什么样”，动态可视化要回答的则是“它怎样变成这样”。当AI补齐观测之间缺失的中间态，研究者就有机会沿着时间线索找到前后状态之间的因果关系，让生命系统从“黑箱”逐步变成“白盒”。

回到具体的研发中，我们选择了三个非常有趣也很有代表性的案例：由氨基酸连接成环、可能随环境改变形状的“分子变色龙”环肽；在计算机中模拟细胞反应、预测干预结果的虚拟细胞；还有像“胶水”一样促成特定蛋白质相互作用的分子胶。

从理解、推演到设计，它们为我们提供了三个观察入口：

• 环肽说明为什么需要把动态信息纳入模型；

• 虚拟细胞展示AI怎样提出并验证扰动后的状态假设；

• 分子胶则进一步讨论，动态关系怎样成为药物设计的对象。

三个案例也共同指向了一个变化：过去难以观测的中间过程，正在逐步进入可计算、可验证的研发框架。

2026年，环肽领域迎来两个标志性的进展：

• 强生的盐酸伊可白滞素片先后在美国和中国获批，成为首个靶向IL-23受体的口服环肽药物；

• 默沙东的恩利西肽获得FDA批准，成为FDA批准的首个口服PCSK9抑制剂。

两项获批说明口服环肽进一步拓展应用边界，为构象系综（同一分子在特定环境下可能采取的多种空间构象及其分布）研究提供了现实背景。环肽通常分子量较大，含有较多酰胺键、氢键供体和受体，极性表面积也较大。按照传统小分子的经验规则，这些特征会给口服吸收带来困难。

一些环肽能够跨过口服吸收的障碍，与其随环境切换构象的能力有关。环孢素A就是典型代表：在水相环境中，它会暴露部分极性基团；接近非极性环境时，它收缩成更加紧凑的构象，通过分子内氢键隐藏极性；到达靶点附近后，又可以切换到有利于结合的构象。

分子变色龙的环境适应性示意图

图片来源：Poongavanam, V. et al. Molecular chameleons in drug discovery. Nature Reviews Chemistry 8, 45–60 (2024).

环孢素A这类”分子变色龙”提示了一个容易被静态指标忽略的变量：分子随环境切换构象的能力。这意味着，环肽能否穿过细胞膜，仅看单一构象下的极性表面积不够，还需要观察它如何在不同环境中改变构象。

维亚算法团队提出的EnsembleCycPerm模型沿着这一思路展开，综合环肽的序列、理化性质，以及它在水相和氯仿环境中的多种可能构象，预测其在平行人工膜渗透性测定（PAMPA）中的被动渗透性。

模型关注的不只是环肽的极性表面积有多大，还包括它在不同环境中能改变多少。研究者用水相与氯仿环境下的三维极性表面积之差（ΔPSA3D）描述这种变化。在该模型的SHAP分析中，它是对渗透性预测贡献最大的单个特征。换句话说，除了看分子暴露了多少极性，还要看它能否随环境变化“收起极性”。

这为环肽设计提供了一条走向动态可视化的路径。EnsembleCycPerm将不同环境中的构象系综及其变化纳入渗透性预测，给候选分子筛选和先导优化提供参考。

一个环肽的构象变化，发生在分子内部。把视野推向细胞，研究者面对的是一张由大量信号共同牵动的网络。

传统研究是通过基因敲除、药物处理或其他分子扰动，观察细胞随后发生的变化。一次实验可以建立一组相对明确的“扰动—结果”关系，大量实验积累起来，逐步拼出细胞信号通路。但面对复杂的信号网络，实验能够覆盖的关系仍然有限，许多交互作用和动态变化留在观测之外。

虚拟细胞的“预测—解释—发现”框架示意图

图片来源：Noutahi, E. et al. Virtual Cells: Predict, Explain, Discover. arXiv:2505.14613 (2025).

虚拟细胞作为一种学习型模拟器，利用真实细胞在不同基因型、药物处理、基因编辑和环境条件下产生的数据，学习细胞状态怎样发生变化。模型建立后，研究者可以在计算机中进行大量“如果这样会怎样”的虚拟扰动，推测细胞可能产生的响应，以及信号网络中尚未被实验覆盖的交互关系和动态过程。

它对AI制药的意义，在于把模型与实验连接成一条闭环：真实细胞数据用于训练虚拟细胞，模型通过虚拟扰动推演细胞状态的变化，并以动态可视化的方式呈现预测结果；这些预测随后回到真实实验中验证，新的实验数据再继续修正模型。在这一循环中，扰动与结果之间的过程开始进入可计算、可验证的动态可视化框架。

就如前文所说，时间关系的研究对于人类来说一直是短板。虚拟细胞尝试的正是补上这块短板，这也是它在行业里备受关注的一个重要原因。

峰瑞被投企业百曜科技的核心创始团队较早沿着这条路径展开探索。自2023年起，团队便持续投入相关研究，是国内较早开展 AIVC 技术探索的团队之一。在此基础上，百曜科技成立后推出虚拟细胞基础模型 CellOS。

CellOS 基于 3.905 亿个人类单细胞转录组数据训练，参数规模达 120 亿，独创性地采用 LLM-JEPA 架构。模型从基因表达与细胞状态两个视角学习生命系统的稳定表征，用于理解细胞状态，并预测基因编辑、药物作用和环境变化等扰动下的响应。百曜致力于搭建全栈 AIVC 平台 ，使原本依赖大量试错的研究过程逐步转向“AI模拟—实验协同驱动”的范式跃迁：研究者可先在虚拟环境中开展大规模模拟，比较不同干预可能引发的状态变化，再把高价值候选交给真实实验检验；实验结果反馈模型，形成“模拟—预测—验证—学习”的闭环。

虚拟细胞所解决的，本质上是一个时空动态的可视化问题。从扰动数据出发，对未被实验覆盖的细胞响应提出预测，并为潜在的调控关系提供线索。随着模型与实验反复校正，分散的观测结果才可能逐步连接成更加完整的细胞信号网络。

虚拟细胞展示了状态推演的基本路径。到了分子胶，问题进一步推进：一个原本难以形成的蛋白质界面，怎样在小分子的参与下出现，并维持到足以触发泛素化和蛋白降解。动态关系由此直接成为药物设计的对象。

在靶向蛋白降解领域，PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）利用一个双功能分子，一端结合目标蛋白，另一端结合E3泛素连接酶，再通过连接臂将两者拉到一起。若形成的复合物能够支持有效泛素化，目标蛋白可被加上泛素标签，并由蛋白酶体降解。这样的设计路径相对清楚，但分子通常较大，成药性会面临挑战。

分子胶则不依靠这样的连接臂，而是通过小分子促成目标蛋白与E3连接酶的结合。以CRBN相关分子胶为例，CRBN是E3连接酶复合体中负责识别底物的受体。小分子、CRBN与目标蛋白形成的三元复合物，可进一步促进目标蛋白的泛素化和降解。

难点集中在三元复合物的形成过程：小分子怎样形成新的识别界面，哪些蛋白质能够与之匹配，三者怎样形成稳定结构，仅凭结合前后的结果很难判断。

随着结构生物学、蛋白质组学和化学筛选积累更多数据，AI开始有机会连接这些分散的观测结果：从蛋白质结构中寻找可能被招募的新底物，预测潜在的相互作用，再交给实验验证。

Monte Rosa Therapeutics的QuEEN平台（Quantitative and Engineered Elimination of Neosubstrates），代表了当前阶段的一种尝试。它将人工智能、化学库、结构生物学和蛋白质组学结合起来，提高新底物的发现效率，推动分子胶研发形成“建模—筛选—验证—优化”的过程。

我们判断，分子胶研发下一步会继续走向动态可视化。

模型需要进一步描述小分子结合后界面如何变化，目标蛋白怎样靠近，三元复合物如何形成并保持稳定。当这段过程能够被重建、预测和验证，分子胶的理性设计才会获得更完整的基础。

环肽有模型将不同环境中的构象系综纳入渗透性预测；虚拟细胞正在利用扰动数据预测未被观测的细胞响应；分子胶对三元复合物形成过程的动态建模，仍指向下一步的发展方向。三个案例共同表明AI制药开始走向动态可视化。

回到早期投资视角，动态可视化的发展是一个关键路径，峰瑞将持续关注AI原生制药领域正在出现的机会，尤其关注那些能够利用AI的干湿闭环实验平台，解决传统方法无法解决的不可成药或难以成药的问题。

从依赖经验用药，到借助AlphaFold预测蛋白质结构，人类对生命系统的认识不断深入。如今，看见+AI的这对新组合，将再一次拓展人类理解生命的能力边界。

反复验证让预测沉淀为知识，而新的问题和干预路径，往往来自研究者对复杂关系的直觉。庞加莱曾说：“我们靠逻辑来证明，但要靠直觉来发明。”

直觉并不是逻辑的反面。很多时候，它来自对结构的长期观察和压缩。当AI能够把不可见的中间态转化为可被观察、质疑和验证的动态模型，研究者的直觉也会获得新的材料。