重磅综述！浙江大学姚航平/李兰娟/王明海团队系统阐述受体酪氨酸激酶

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近日，浙江大学姚航平/李兰娟/王明海团队在国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Targeting receptor tyrosine kinases: from molecular mechanisms to clinical therapeutics”的重磅综述：系统梳理了受体酪氨酸激酶（RTK）家族在生理与病理过程中的核心作用，并全面评估了当前靶向治疗策略的进展与挑战。

RTK信号研究与发展的重要里程碑

受体酪氨酸激酶：细胞命运的“总指挥”

RTK家族蛋白的结构分类

受体酪氨酸激酶是一类位于细胞表面的跨膜受体蛋白家族，人类基因组共编码58种RTK，分为20个亚家族。它们如同细胞信号的“总指挥”，通过结合生长因子、激素等配体，激活下游一系列磷酸化级联反应，精密调控细胞的增殖、分化、存活、迁移和新陈代谢等关键生命过程。

自1980年Stanley Cohen首次证实表皮生长因子受体（EGFR）具有内在酪氨酸激酶活性以来，RTK研究已走过近半个世纪的历程。1984年HER2被确认为首个癌症驱动基因，1998年曲妥珠单抗获批用于HER2阳性乳腺癌——这是首个针对实体瘤的单克隆抗体药物，标志着癌症精准治疗时代的开启。

RTK下游通路及其主要生物学功能

核心影响：癌症发生发展的“多面手”

RTK与GPCR之间的串扰

文章指出，RTK信号异常是多种癌症的核心驱动因素之一。在肿瘤发生发展过程中，RTK通过多条路径发挥促癌作用：

• 维持肿瘤干细胞特性：在胶质母细胞瘤中，EGF通过EGFR-ERK/STAT3通路诱导TAZ表达，赋予肿瘤干细胞异位生长和自我更新能力。EGFR抑制剂奥希替尼可有效阻断这一过程，抑制体内肿瘤干细胞生长。

• 重塑肿瘤微环境：RTK信号可调控巨噬细胞向M2型极化，诱导T细胞和NK细胞功能耗竭，同时调节调节性T细胞和髓系来源的抑制细胞活性，共同促进肿瘤免疫逃逸。

• 驱动代谢重编程：FGFR激活的肿瘤高度依赖糖酵解，而EGFR激活的肿瘤则偏好丝氨酸代谢通路。这种代谢异质性为开发精准抗癌策略提供了新方向。

• 介导化疗耐药：化疗药物如依托泊苷和顺铂可显著上调AXL表达，而联合AXL抑制剂能够重新敏化肿瘤对化疗的反应，为克服临床耐药提供了可行方案。

RTK信号在癌症发病机制中的作用

超越癌症：RTK在非肿瘤疾病中的新角色

RTK信号在非癌症疾病中的作用

文章还系统阐述了RTK在心血管疾病、神经退行性疾病、代谢综合征、自身免疫性疾病和纤维化疾病中的重要作用。

• 动脉粥样硬化：EGFR激活可促进巨噬细胞摄取氧化低密度脂蛋白并形成泡沫细胞，而EGFR抑制剂厄洛替尼在动物模型中显著减少了已形成的动脉粥样硬化斑块面积。

• 阿尔茨海默病：BDNF/TRKB信号通路障碍与神经元退变密切相关。TIE2激动剂Ang-1联合抗炎肽C16可协同修复受损的血脑屏障，抑制神经炎症和血管渗漏，展现出神经保护潜力。

• 糖尿病：II期临床试验显示，伊马替尼治疗6周可保护β细胞功能长达12个月并改善胰岛素敏感性。EphB4抑制剂也被证实可增加胰岛素刺激的p-AKT水平，改善胰岛素抵抗。

• 特发性肺纤维化：尼达尼布是目前唯一获批用于IPF的RTK靶向药物，通过抑制FGFR、VEGFR和PDGFR，有效减缓患者肺功能下降和急性恶化。

治疗策略的迭代与革新

靶向RTK的治疗策略

文章详细梳理了RTK靶向治疗的发展历程。第一代疗法包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼）和单克隆抗体（如曲妥珠单抗）。近年来，双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）和靶向蛋白降解技术等新一代治疗手段不断涌现。其中，法瑞西单抗作为首个同时靶向Ang-2和VEGFA的双特异性抗体，于2022年获FDA批准用于湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿治疗，实现了给药间隔延长至每4个月一次的重大突破。

当前挑战与未来展望

尽管RTK靶向治疗取得了显著成就，但获得性耐药、肿瘤异质性和脱靶毒性仍是制约疗效的关键瓶颈。文章不仅为理解RTK在重大疾病中的致病机制奠定了坚实基础，也为开发下一代靶向治疗指明了方向，随着单细胞测序、冷冻电镜和人工智能驱动的结构预测技术的快速发展，人们对RTK信号网络的认知正在不断深化。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02840-z