武汉纺织大学‌徐卫林院士团队《自然·通讯》：可再生中空微针平台实现闭环准连续间质液葡萄糖监测

准确葡萄糖监测对糖尿病管理至关重要，但传统指尖采血只能提供间歇测量，难以捕捉日内波动或夜间低血糖。间质液葡萄糖浓度可反映血管水平并避免许多细胞和凝血相关干扰，是连续监测的有吸引力替代方案；然而现有间质液采样方法常依赖笨重设备或多步处理，直接集成在中空微针上的传感层又易受插入损伤、组织生物污染和介体泄漏影响，而传输式设计受限于被动中空微针的低采集效率，永久集成或一次性传感组件还会增加更换成本并限制长期运行。因此，亟需一种将主动间质液提取与物理分离、可更换传感界面结合起来的集成平台，以支持持续可穿戴监测。

武汉纺织大学‌徐卫林院士、华中科技大学同济医院张伟副教授合作，提出一种可再生的腕戴式中空微针平台，用于闭环非酶间质液葡萄糖监测。负压将间质液提取到可拆卸传感器卡盒中，使组织界面与电化学传感腔分离并支持冲洗和复用；短暂阴极步骤在Au-Pt/Ni泡沫电极上触发析氢反应，电化学生成局部碱性界面供后续葡萄糖氧化反应使用，集成pH反馈调节析氢-葡萄糖氧化序列。体外和体内研究显示，该平台能快速提取间质液并在大鼠中实现准连续葡萄糖监测，还在一名人类参与者中展示了初步可行性，说明局部微环境调控可作为使碱性依赖型葡萄糖电催化在近中性间质液中运行的策略。相关论文以“Regenerable, closed-loop, nonenzymatic continuous glucose monitoring enabled by in situ electrochemical interfacial alkalinization”为题，发表在Nature Communications上。

平台设计上，研究将中空微针间质液提取与外部电化学传感耦合，采用可更换采样-传感模块与电子控制单元分离的分体架构，滑动卡盒集成pH传感工作电极、葡萄糖传感工作电极、对电极和参比电极（图1a、图1d）；负压由步进电机驱动柱塞产生并由压力传感器实时监测，提取的间质液经亲水聚氨酯泡沫输送至电极（图1d、图1e）。其核心方法是在中性条件下先施加阴极电位触发析氢反应，在葡萄糖传感工作电极附近建立局部碱性微环境，再切换至阳极读数条件进行葡萄糖氧化，并通过相邻pH电极反馈控制析氢与葡萄糖氧化的切换；强碱性微环境旨在被限制在传感卡盒内的电极/间质液界面，而非在皮肤组织中生成，结合方向性负压流，这种空间分离可在测试条件下限制皮肤暴露于碱性反应区（图1g）。

图1|腕戴式中空微针平台（WHMNP）的设计与工作原理。WHMNP的设计与可穿戴构型，显示采样-传感模块与电子模块的分体架构（a）以及在手部模型上的佩戴演示（b）。c WHMNP组件的爆炸视图示意；两个模块通过硅胶管和柔性扁平电缆连接。d 滑动传感器卡盒的结构与截面视图。e 负压系统结构图，包括步进电机驱动柱塞和两个单向阀。f 滑动传感器卡盒的拆卸与安装，闩锁和过盈配合界面在间质液提取过程中保持卡盒对齐和流体密封。g 腕部截面模型及WHMNP运行期间间质液提取、传输和电化学检测示意。

微针基底方面，研究通过立体光刻3D打印制备双通道中空微针阵列，每根微针沿相对侧壁设置两个通壁微流控通道，以增加流体通路并平衡针杆应力（图2a）。猪皮穿透测试显示临界插入力平均为8.7±0.9 N，约每根微针0.2 N（图2j）；台盼蓝染色和扫描电镜压痕支持有效穿透，连续十次插入后仅见轻微尖端弯曲，无宏观断裂、塌陷或管腔阻塞，说明该阵列具备足够插入力和多次插入的机械稳健性（图2n）。

图2|双通道中空微针基底（DC-HMNS）的制造、结构表征与力学评价。a 3D打印DC-HMNS示意图（尺寸单位：mm）。b DC-HMNS照片。c-g 微针阵列的扩展景深显微图像。h-j DC-HMNS的机械插入性能，包括插入猪皮后台盼蓝染色（h）、循环插入猪皮过程中的力-位移曲线（i）以及临界插入力的定量（j；平均值±标准差）。注：附件所给图2图注在j处截断，k–o的图注未在附件中完整给出，故仅译至j。

负压与电子系统方面，微型负压系统由步进电机、空心杆、注射器腔、三通连接器和成对鸭嘴单向阀组成，通过活塞往复和单向阀实现可控、渐进式减压，并由印刷电路板上的压力传感器连续记录腔室压力（图3a）。针对低开启压力鸭嘴阀造成的压力泄漏，系统采用闭环稳定程序按阈值重新激活负压，使腔室压力维持在目标范围（图3f）；以琼脂糖水凝胶为组织仿体，卡盒有效提取容量约为345 μL（图3g）。定制印刷电路板集成电化学检测、信号处理、电池管理、电机驱动和低功耗蓝牙通信，微控制器通过总线协调外设，电化学模拟前端将安培电流转换为电压信号并由模数转换器数字化，同时记录pH电极与参比电极之间的差分电位，实现闭环控制与实时手机读数（图3h）。

图3|微型负压系统（MNPS）和印刷电路板（PCB）的开发与表征。a MNPS的设计与工作原理，包括组装好的腕戴式中空微针平台（WHMNP）（i）、功能模块与气流路径（ii）、MNPS结构（iii）以及压力驱动间质液提取（iv）。b 组装好的MNPS照片与气路设计。c 截面模型展示抽吸（i）和排气（ii）循环，成对的鸭嘴单向阀维持单向气流。注：附件图3图注c原文在“unidirectional ...”处截断，译文按语义补为“维持单向气流”。压力调节性能，包括动态抽吸曲线（d）、2小时内压力衰减（e）和自动压力稳定（f）。g 使用琼脂糖基皮肤仿体进行间质液提取；数据以平均值±标准差表示（n=3次独立实验）。h-j 电子传感系统，包括智能手机应用界面（h）、PCB功能框图（i）以及所制PCB的3D渲染图（上）和照片（下）（j）。

电极层面，葡萄糖传感工作电极以三维多孔镍泡沫为支架，电沉积珊瑚状Au-Pt双金属纳米结构，其中Au10Pt2涂层对葡萄糖氧化表现最佳，并在pH 12达到灵敏度平台；裸镍泡沫的葡萄糖响应可忽略，说明电流主要来自Au-Pt催化层（图4a、图4k）。pH传感工作电极采用电聚合聚苯胺纳米线网络，在pH 6.5–12.5呈线性电位响应；微型参比电极采用填充KCl琼脂糖凝胶的Ag/AgCl丝并设置液接界，其中含2 wt%琼脂糖的Nafion涂层液接界表现出较低干扰漂移和较好的长期稳定性（图4c–f）。Au-Pt电极还显示出比裸镍泡沫更低的析氢过电位，为后续电位编程提供依据（图4n）。

图4|电极的结构与电化学表征。葡萄糖传感工作电极（WEGlu）（a）和pH传感工作电极（WEpH）（b）的扫描电子显微镜图像。c 微型化参比电极（RE）示意图。d RE的开路电位稳定性、e 选择性以及f 长期稳定性。不同Au-Pt比例电极对阶梯葡萄糖添加的电流响应（g）及相应校准曲线（h）。WEGlu在不同pH值下的电流响应（i）及相应校准曲线（j）。在h和j中，颜色分别表示电极组成和pH，圆圈和三角形分别表示低浓度和高浓度范围。WEGlu的葡萄糖灵敏度（k）、选择性（l）、长期稳定性（m）和析氢反应过电位（n）。WEpH在pH 6.5–12.5范围内以1个单位间隔进行四次技术扫描的电位响应（o）；以及基于各pH平均电位的相应校准（p）。WEpH的选择性（q）和长期稳定性（r）。k中低浓度和高浓度分别表示低浓度和高浓度范围。f、k、m和r中的数据为n=3个独立制备电极的平均值±标准差；f、m和r中第1、3、7和14天的值归一化到第1天平均值。p中数据为四次技术重复的平均值±标准差。k中，在每个浓度范围内将pH 10、10.5、11、11.5和12.5的灵敏度与pH 12比较，使用双侧配对t检验（df=2），并分别对每组五次比较应用Holm校正。Holm校正p值（低浓度/高浓度）分别为0.0044/0.0029、0.0051/0.0029、0.0033/0.0044、0.0026/0.0029和0.583/0.978，对应pH 10、10.5、11、11.5和12.5；p<0.05；*P<0.05。a和b中图像代表三次独立实验的相似结果。除非另有说明，所有电位均相对于Ag/AgCl。

卡盒校准与门控流程方面，研究在组装卡盒中使用定制印刷电路板重新校准pH和葡萄糖传感电极，并建立自动pH门控流程：当pH低于12时施加析氢电位，达到阈值后切换至葡萄糖氧化电流采集，从而在不外加碱性试剂的条件下完成测量（图5a、图5f）。靛蓝胭脂红水凝胶可视化显示析氢诱导的碱性前沿约150 s到达距电极1 mm处，与有限元模拟预测接近（图5i）。在中性人工间质液中，使用静态pH 12校准获得的葡萄糖估计均落在Clarke误差网格A区；由于静态校准不能完全捕捉动态界面环境，研究进一步建立动态校准并固定用于后续验证和体内数据。卡盒在初始调至pH 12的含葡萄糖碱性人工间质液中重复析氢-葡萄糖氧化循环14小时，该实验评估的是重复极化而非阈值触发碱化；结果显示葡萄糖响应保留约92.9%，支持长时间循环下的电极稳定性（图5l）。

图5|滑动传感器卡盒的校准与功能验证。a 校准装置和组装好的滑动传感器卡盒。pH传感工作电极（WEpH）的电位响应（b）及相应线性校准（c）。碱性人工间质液（AISF）中葡萄糖传感工作电极（WEGlu）的电流响应（d）及相应分段线性校准（e）。c和e中数据为同一卡盒三次重复校准运行的平均值±标准差（n=3次技术重复）。f 自动pH门控程序工作流程；移动应用将WEpH导出的pH与pH 12阈值比较，并发出析氢反应（HER）或葡萄糖氧化反应（GOR）命令，由微控制器单元固件执行。g-i 基于靛蓝胭脂红的HER诱导碱化可视化，包括实验装置（g）、时间分辨比色pH图（h）以及带pH 12虚线等值线的时间-距离图（i）。j、k 中性AISF中的分析一致性评估，包括不同指定浓度下的葡萄糖电流（j）及相应Clarke误差网格（k）。l 在初始调至pH 12的含葡萄糖碱性AISF中重复HER-GOR循环14小时稳定性。完整回归方程和变量定义见补充表3。

体内验证方面，在大鼠背部插入微针阵列并施加−30 kPa负压提取间质液，双通道微针在30分钟内采集约50 μL，4小时达到卡盒容量的85.8%，因此选择4小时作为单次运行时长（图6c）。在三只健康大鼠连续三天的监测中，平台捕捉到葡萄糖注射后的上升、代谢下降及胰岛素给药后的进一步下降，81个时间匹配数据对中97.5%位于Clarke误差网格A区，表观血液-间质液滞后约6.2±3.0分钟，滞后校正后平均绝对相对差异约6.37±1.18%；在本三鼠研究中，水清洗后两次短期复用未伴随明显分析性能下降，但这一发现仅提供短期复用的初步支持，而非确立复用周期间等效性（图6b、图6e）。在一名人类参与者的初步评估中，三个时段共21对测量全部位于Clarke误差网格A区，支持该平台用于可穿戴葡萄糖趋势跟踪的初步可行性（图6j）。

图6|腕戴式中空微针平台（WHMNP）的体内表征与连续葡萄糖监测性能。a WHMNP固定于Sprague-Dawley（SD）大鼠的照片。b 滑动传感器卡盒的清洗与复用流程。c −30 kPa下体内间质液提取动力学；数据为平均值±标准差（n=3只大鼠）。d WHMNP用于大鼠的示意及相应处理方案。e-g 三只SD大鼠多日葡萄糖传感性能，显示Rat （e）、Rat （f）和Rat （g）3天内动态葡萄糖曲线（左）及相关Clarke误差网格分析（右）。h 人体葡萄糖监测方案示意。i WHMNP佩戴于人腕部的照片。j 一名参与者在三天内的初步人体葡萄糖追踪性能，显示动态葡萄糖曲线（左）和总体Clarke误差网格分析（右）。

该工作将主动间质液提取与可编程电化学结合，在模块化可穿戴平台中通过析氢反应建立局部碱性窗口、以pH反馈切换葡萄糖氧化读数，使碱性依赖型非酶葡萄糖传感器无需添加碱性试剂即可在初始生理pH的间质液中准连续运行；可拆卸卡盒支持传感器更换和短期复用，并具有扩展到其他电极化学和间质液生物标志物的潜力。当前证据仍属动物短期体内可行性和一名参与者的初步人体验证，事后滞后分析为探索性，未来需在完全动态中性间质液析氢-葡萄糖氧化循环下评估长期耐久性，并在更大、更多样化队列中验证延长佩戴性能、校准一致性、皮肤耐受性和用户间可重复性。