北京
前几天总结完单抗药物的动物种属和人体消除半衰期的一些区别。就着这个话题把生物药里面的另两类形式双抗和ADC也一并整理了一下。
先看下双抗。无Fc的双抗消除半衰期全部落在小时级——blinatumomab人2.1h、tebentafusp人6.8–7.5h，且人与动物同量级，跨种属差异最小。含Fc的IgG样双抗，半衰期则全部进入天-周级（人7.6～27. 8天），种属差异也开始放大。与单抗的情况类似，相关种属的原因，双抗基本很少采用啮齿类动物开展非临床研究。所以，重点比对下猴和人体之间的差异。
双抗药物的活性比较高，人体给药剂量普遍比单抗低很多，受靶点介导的药物清除影响更明显。但随着给药周期的延长，靶点负荷（肿瘤细胞）被清除后，靶点介导的清除减弱，半衰期呈现越打药越长的趋势。比如teclistamab人体首次给药约3.8天→稳态27.7天（差约7倍）；talquetamab 8.4→12.2天。方向都是“越打越长”。
双抗药物猴和人体的半衰期变化规律并不一致，有些没有太明显的种属差异，有些则与单抗药物类似，即人体明显长于猴。
再看下ADC这类药物。ADC通常有3个分析物，ADC、总抗体（TAb）、游离载荷。啮齿类数据也不是很多，即使有啮齿类数据，还要考虑下ADC是不是结合该种属的对应靶点。猴里面也不是所有药物都展示了三个分析物的数据，当然有些药物游离载荷浓度太低或者不具备计算半衰期的条件。看来看去，也没看出个一致规律。ADC这类药物的半衰期本来就不长，通常远低于裸抗。有些药物的种属间差异也随之变小了。什么意思呢？比如说ADC的细胞毒载荷（DM1、MMAE等）本身高度疏水，偶联到抗体上后，DAR越高，整体分子疏水性越强。疏水修饰会促进ADC被肝脏、脾脏MPS巨噬细胞识别吞噬，加速清除。再就是药物/连接子偶联在抗体表面（尤其靠近Fc区域）会改变局部空间结构与电荷，降低Fc与FcRn结合能力，自然也就影响半衰期。诸如这些因素，使得人和猴的半衰期都大幅缩短了。不同因素对不同种属的影响交织在一起，半衰期并不是跨种属等比例缩放，就形成了现在的局面，有些还是人体长一些，有些就变成了人-猴相当。
下表是对目前已经上市的一些双抗、ADC药物的名称、靶点、大/小鼠、猴和人体消除半衰期的汇总，供参考：
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