上海
黑色素瘤是恶性程度最高的皮肤肿瘤，免疫检查点阻断（ICB，如抗PD 1）治疗显著改善了晚期患者预后，但仍有接近半数患者出现原发耐药。肿瘤来源外泌体是介导肿瘤免疫抑制、造成免疫治疗抵抗的重要因素，而调控外泌体大量释放的上游分子机制尚不明确。临床数据提示PAK4激酶高表达和黑色素瘤患者抗PD 1治疗应答差密切相关，但PAK4是否调控外泌体分泌及在诱导肿瘤免疫抑制中的作用尚不清楚。
近日，中国医科大学李丰教授团队（周瑞智为第一作者）在PNAS上发表题为PAK4 exacerbates melanoma immunosuppression by promoting exosome release的研究成果，阐述了PAK4激酶通过促进外泌体释放加剧黑色素瘤免疫抑制效应的新机制。
外泌体的生成与分泌是一套有序的生物学过程：首先细胞膜发生内陷，形成早期内体；早期内体进一步向内出芽，在囊泡腔内形成多个微小囊泡，此时内体转变为多泡体；成熟的多泡体有两种去向，要么与溶酶体融合发生降解，要么与细胞膜发生锚定、膜融合，将内部的囊泡释放到胞外，即外泌体分泌。本研究证实PAK4从多泡体锚定和膜融合两个环节双重促进黑色素瘤细胞外泌体分泌，最终加剧肿瘤免疫抑制。发现：在多泡体锚定阶段，PAK4以激酶活性依赖方式磷酸化ANXA2蛋白丝氨酸26位点，促使ANXA2由细胞核转运至胞质，同时稳定S100A10蛋白，促进形成 ANXA2-S100A10异源四聚体，介导多泡体锚定到细胞膜上。在膜融合阶段，PAK4以激酶活性非依赖的方式，促使E3泛素连接酶TRIM21滞留于细胞核，减少胞质中TRIM21对SYT1蛋白的泛素化降解,稳定的SYT1促进 SNARE复合体组装，完成多泡体与细胞膜融合、加速外泌体释放。
由PAK4驱动的外泌体表现出强烈的免疫抑制活性，在小鼠模型中显著减少CD8+ T细胞数量并损害其功能。值得注意的是，高表达PAK4的黑色素瘤细胞分泌富含PD-L1的外泌体，促进全身性免疫逃逸。在患者来源的异种移植（PDX）模型中，PAK4小分子抑制剂能够抑制肿瘤进展，降低循环外泌体PD-L1水平。
该研究揭示了PAK4调控肿瘤外泌体分泌的双重分子机制，阐明PAK4-ANXA2-S100A10和PAK4-SYT1轴是黑色素瘤实现外泌体介导免疫逃逸的关键通路，解释了 PAK4 高表达黑色素瘤对抗PD-1免疫治疗应答不佳的分子基础。本实验结果支持将PAK4通路抑制剂与免疫检查点阻断联合使用，用于克服黑色素瘤免疫治疗耐药，为高PAK4表达黑色素瘤患者提供潜在的联合治疗策略。此外，本研究将SYT1钙感应蛋白与肿瘤细胞外泌体释放联系起来，拓展了对肿瘤外泌体分泌调控网络的理解，也为靶向外泌体的肿瘤免疫干预提供了新视角。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2536086123
制版人：十一
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