清华大学戚益军课题组揭示mRNA的非编码调控功能

真核生物基因组转录产生数量庞大的RNA分子，其中包括编码蛋白质的mRNA和具有调控功能的非编码RNA(Non-coding RNA,ncRNA)。ncRNA既可停留在自身转录位点，也可被招募至基因组其他区域，通过重塑染色质构象、调控DNA甲基化与组蛋白修饰等多种途径发挥转录调控功能。

自分子生物学中心法则提出近七十年来，mRNA长期被视为遗传信息从基因向蛋白质传递的"信使"。已有研究主要关注mRNA编码蛋白质的经典功能，而其编码蛋白质之外的调控功能，尚未得到解析。

2026年10月15日，清华大学戚益军课题组在Science杂志发表题为Regulation of target gene expression by chromatin-associated protein-coding transcripts in plants（植物中与染色质结合的蛋白质编码转录本对靶基因表达的调控）的研究论文【1】。该研究首次揭示，mRNA可通过结合染色质，以不依赖自身编码蛋白质的全新方式调控靶基因转录。

戚益军课题组之前在全基因组水平解析了模式植物拟南芥中RNA与染色质的相互作用，发现大量mRNA除结合自身转录位点外，还结合基因组上其他区域，提示mRNA可能发挥类似ncRNA的作用，调控其所结合的靶基因表达【2】。

大量mRNA与染色质上其他位点发生相互作用

在最新的研究中，课题组首先系统分析了拟南芥中10,479对由mRNA介导的染色质互作，发现其中约12%发生在mRNA本身转录位点5 Kb以外的基因组区域。为了探究这些mRNA可否调控与其发生互作的基因的表达，课题组选取了与靶基因CEP2和MRF4互作的BT2 mRNA作为模式进行深入研究。在bt2突变体中，CEP2和MRF4的转录水平显著上调，说明BT2抑制CEP2和MRF4的转录。已知CEP2正向调控植物主根伸长，而MRF4抑制植物开花。与CEP2和MRF4转录水平上调相一致，bt2突变体表现出主根伸长和晚花表型；进一步遗传分析表明，这两种表型分别依赖于CEP2和MRF4的去抑制。这些结果证明，BT2通过抑制CEP2和MRF4的转录，调控根生长和开花时间。

BT2mRNA而非其编码蛋白调控靶基因CEP2和MRF4

是BT2 mRNA还是其编码的蛋白质发挥上述调控功能的呢？为了回答这一问题，课题组首先通过遗传互补实验发现，在bt2突变体中异位表达的BT2虽能恢复BT2蛋白的功能（使突变体恢复对过氧化氢的耐受性），却不能恢复对CEP2和MRF4的抑制，异位产生的BT2 mRNA也无法结合靶基因。这表明BT2蛋白不参与调控CEP2和MRF4。进一步利用CRISPR/Cas9技术，构建了BT2无义和移码突变体。在这些突变体中，BT2蛋白功能完全丧失，但BT2 mRNA水平保持不变，CEP2和MRF4的表达及植株根长和开花时间均与野生型无异。这些结果表明，BT2 mRNA，而非其编码的蛋白，调控CEP2和MRF4表达。

BT2mRNA通过形成RNA-DNA三链体调控CEP2和MRF4

BT2 mRNA是如何特异性结合并调控靶基因的呢？在排除了小RNA、DNA甲基化、染色质空间邻近和相分离等诸多可能性之后，课题组通过体内外实验证明，BT2mRNA可与CEP2和MRF4的基因组DNA形成RNA-DNA三链体。利用生物信息学预测，结合电泳迁移率变动（EMSA）和微量热泳动（MST）等生化实验，发现BT2 mRNA中一段富含AG的序列（三链体形成寡核苷酸，TFO）介导三链体的形成。利用CRISPR/Cas9技术，在BT2位点敲除该TFO序列后，BT2 mRNA和蛋白表达水平不变，蛋白功能保持正常，但BT2 mRNA与靶基因的结合丧失，CEP2和MRF4表达升高，植株表现出主根伸长和晚花表型。进一步研究表明，BT2 mRNA通过与CEP2和MRF4形成 RNA-DNA 三链体，促进靶位点抑制性组蛋白修饰H3K9me2和H3K27me3的积累，从而抑制CEP2和MRF4的转录（图1）。

GSL8mRNA而非其编码蛋白调控多个靶基因表达

为了验证mRNA调控靶基因转录的普遍性，课题组还解析了另一个mRNA，GSL8 mRNA的调控功能。GSL8 mRNA结合包括MAT3在内的多个靶基因，并在转录水平抑制这些靶基因表达。遗传互补实验和移码突变体的分析表明，与BT2类似，GSL8对其靶基因的抑制严格依赖于其mRNA而非编码的蛋白。但与BT2 mRNA不同的是，GSL8 mRNA并不与靶DNA形成RNA-DNA三链体，而是通过限制靶位点激活性组蛋白修饰H3K4me2和H3K36me3的积累，抑制靶基因转录（图1）。这表明不同的mRNA并非依靠单一通用机制调控基因表达。

图1：mRNA对靶基因表达的调控。BT2 和 GSL8 mRNA以不依赖自身编码蛋白质的全新方式调控靶基因转录。其中，BT2 mRNA可与靶基因位点形成RNA-DNA三链体结构，促进抑制性组蛋白修饰H3K9me2与H3K27me3的积累，进而沉默靶基因转录；而GSL8 mRNA通过非三链体结构的方式结合靶基因，阻碍激活型组蛋白修饰H3K4me2和H3K36me3的积累，从而下调靶基因转录水平。

该研究打破了我们对mRNA的固有认知：mRNA不仅是把遗传信息从DNA传递到蛋白质的“信使”，其本身还可以直接参与基因表达调控。值得一提的是，在水稻、小鼠、果蝇乃至人的细胞中，也曾观察到mRNA与染色体结合的现象，提示这种调控策略可能在真核生物中广泛存在。同时，许多曾被注释为ncRNA的RNA也可与核糖体结合，并翻译产生具有重要生物学功能的多肽。这些兼具编码功能与调控功能的双功能RNA，可能是连接编码 RNA与非编码RNA体系的进化中间态分子，这为解析RNA的进化机制与功能多样性提供了全新思路。目前，仍有诸多科学问题亟待深入探究：生命体中究竟还有多少mRNA潜藏着调控层面的“第二重身份”？这类双功能mRNA如何精准协调、平衡自身“遗传信使”与“基因调控者”的双重生物学角色？

戚益军教授为该论文的通讯作者，博士后韩露和博士后袁宇翔为论文的共同第一作者，博士生刘宇杰、助理研究员李艳博士参与了研究。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz4903

参考文献：

1.L. Han, Y. Yuan, Y. Liu, Y. Li, Y. Qi, Regulation of target gene expression by chromatin-associated protein-coding transcripts in plants. Science, 394, eadz4903 (2026). doi/10.1126/science.adz4903

2.L. Li, H. Luo, D. Lim, L. Han, Y. Li, X. Fu, Y. Qi, Global profiling of RNA-chromatin interactions reveals co-regulatory gene expression networks in Arabidopsis. Nat Plants 7, 1364-1378 (2021). doi: 10.1038/s41477-021-01004-x

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