天津大学ACS Nano：柔性两性离子水凝胶超声贴片实现芒果苷胶束时空可控递送，加速糖尿病伤口愈合

糖尿病伤口以持续炎症、氧化应激、血管生成受损和组织重塑延迟为特征，常导致慢性不愈合溃疡。 临床现有清创、抗感染、保湿敷料、负压治疗和生长因子等手段疗效有限。低强度脉冲超声（LIPUS）虽具非侵入、促血管生成和促基质重塑优势，但受限于声耦合不稳定和缺乏生物活性。传统超声耦合凝胶存在形状保持差、脱水、污染风险，水凝胶耦合贴片又常机械稳健性不足、组织粘附弱、耐久性差；两性离子水凝胶虽水合、抗污、生物相容，但纯体系机械脆弱，易溶胀弱化。

天津大学杨建海教授、刘文广教授联合解放军983医院王宏宇副主任医师合作，报道了一种超声响应性两性离子水凝胶贴片，将负载芒果苷（MF）的胶束掺入拓扑缠结的 PCBOH 水凝胶中（MF@PCBOH）（图1）。稳健水凝胶形成稳定、共形的声学界面，在动态条件下高效传输超声；胶束改善 MF 水分散性并实现超声增强释放。LIPUS 刺激下，释放的 MF 降低细胞内 ROS、诱导巨噬细胞向修复表型转变、促进内皮血管生成并增强细胞迁移。在大鼠和猪全层伤口模型中，MF@PCBOH 均加速愈合，减少炎症、改善胶原重塑并增强血管成熟。研究表明，将耐用声学界面与超声响应药物递送结合，是糖尿病伤口修复的有效策略。相关论文以“Flexible Zwitterionic Hydrogel Ultrasonic Patch Enables Spatiotemporally Controlled Delivery of Mangiferin-Loaded Micelles for Accelerating Diabetic Wound Healing”为题，发表在ACS Nano上。

图1超声响应 MF@PCBOH 两性离子水凝胶贴片用于糖尿病伤口愈合的设计策略和治疗机制示意图。

方法上，研究采用低光引发剂浓度（0.1 mol%）和高单体浓度促进链缠结，制备拓扑缠结 PCBOH 水凝胶；单体浓度超过 50 wt% 时形成溶胀稳定物理凝胶，PCBOH-80 因机械和声学性能最优被选为后续材料（图2a、b）。其强度来自密集链缠结与动态氢键协同：浓度从 60 增至 80 wt% 时，拉伸强度由 20.36 升至 70.77 kPa，韧性由 41.36 升至 216.99 kJ·m⁻³（图2c-f）；流变测试显示储能模量随浓度提高，循环变形后模量快速恢复（图2g-i）；变温 FTIR 证实 O-H 和 C=O 伸缩带随温度移动，说明氢键逐步解离（图2j-l）。作为超声耦合贴片，PCBOH 可紧密贴附皮肤，手腕弯曲下仍保持接触，无需额外粘合剂，并可通过氢键和偶极-偶极作用实现可逆粘附（图3a-c）。声场测试显示经贴片传输后焦点声区清晰、声压稳定，临床超声成像在心脏、颈动脉和浅表肌肉骨骼组织中的表现与商业耦合材料相当（图3d-g）。

图2通过链缠结和动态氢键相互作用实现两性离子水凝胶的拓扑凝胶化。

图3PCBOH 水凝胶贴片的超声耦合和声传输性能表征。

在药物递送方面，研究以 Pluronic F127 自组装胶束包封 MF（图4a-c）。UV-vis 证实 MF 成功载入，水相表观溶解度达 1.2 mg/mL，ABTS 和 DPPH 实验显示其抗氧化活性保留（图4d-f）。LIPUS 处理后胶束粒径增大、zeta 电位更负，并促进 MF 释放，实现超声触发按需给药（图4g-i）。体外评价表明，PCBOH 和 MF 胶束细胞相容性良好，PCBOH 表面蛋白吸附和细胞黏附显著低于 TCPS 和商业耦合贴片（图5a-d）。MF 胶束在 H₂O₂ 条件下提高细胞活力，并促进巨噬细胞由 M1 向 M2 极化（图5e、f）；划痕和 HUVEC 成管实验显示 MF 及 MF@PCBOH 加速细胞迁移并增强管形成（图5g-j）。

图4MF 负载胶束的制备与表征。

图5MF@PCBOH 水凝胶系统的体外生物相容性和免疫调节作用。

动物实验中，糖尿病大鼠全层皮肤伤口以 1 W cm⁻²、1 MHz、每次 20 min、每 2 天一次进行超声治疗（图6a）。MF@PCBOH 组第15天伤口闭合率达 96.24±1.2%，高于对照组 89.00±4.0%、OURABO 组 91.12±2.6% 和 PCBOH 组 91.42±0.3%（图6b-d）。组织学显示 MF@PCBOH 组早期炎症浸润减少、肉芽组织适度形成，后期再上皮化完整，胶原纤维丰富、密集且排列有序（图6e-g）。第5天免疫荧光显示 MF@PCBOH 组 iNOS（M1）信号减弱、CD206（M2）信号增强（图7a）；第15天 CD31 和 α-SMA 信号最强，表明血管生成和血管成熟增强（图7b、e、f）。在巴马小型猪全层伤口模型中，MF@PCBOH 组第6天闭合率 42%，对照组仅 22%；第18天闭合率达 92%，对照组仍有 18% 未愈合（图8a-d）。再生组织显示更完整再上皮化、更有序胶原沉积以及更明显的 CD31 和 α-SMA 表达（图8e-j）。

图6MF@PCBOH 水凝胶应用于糖尿病大鼠全层皮肤伤口。

图7糖尿病伤口愈合过程中的炎症和血管生成分析。

图8MF@PCBOH 水凝胶对猪伤口模型中伤口愈合的影响。

总体而言，该平台将耐用超声耦合、超声响应药物递送和微环境调控整合于单一可穿戴系统。PCBOH 水凝胶提供稳定共形声学界面和抗污性能，MF 胶束改善溶解性并实现 LIPUS 触发释放，二者协同减轻氧化应激、调节巨噬细胞极化、促进血管生成和基质重塑。MF@PCBOH 水凝胶贴片在糖尿病大鼠和猪模型中均表现显著促愈合效果，显示出慢性糖尿病伤口管理潜力，并可能启发下一代超声辅助再生医学生物材料。