史无前例，FDA给国产药开绿灯

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VS-7375的数据炸了。

10月14日晚，Verastem（VSTM）/劲方医药公布了KRAS G12D选择性抑制剂VS-7375/GFH375的TARGET-D 101的首个多瘤种数据更新：二线胰腺癌单药确认ORR 50%、全线41%，安全性干净到让人不敢相信这是癌王适应症的数据。

数据本身已经足够劲爆，但更超预期的是三件事同时落地：FDA批准了公司一线转移性胰腺癌三期（TARGET-D 301）的"史无前例"设计，OS降为次要终点、ORR升为共同主要终点、允许交叉加速批准，等于把原本要熬传统OS大三期的赔率牌，换成了一张“更小更快、可提前读出"的入场券。

还有一层更微妙的背景，就在数据公布的同一周，FDA公示的daraxonrasib（RVMD的pan-RAS抑制剂，下简称dara）审评文件揭开了一个裂缝：在G12D亚型的确认ORR仅24%，远低于G12V的50%。这意味着，dara“通吃所有RAS突变”的叙事在G12D这个最大的突变亚型上有了一道口子。而VS-7375这一波数据，给Verastem的BD或者M&A预期注入了一针强心针。

不过，昨晚公司股价着实坐了一把过山车。也扎实的验证了那个教训：珍爱生命，美股远离咀资票。

01

单药打出双药级应答

VS-7375单药在胰腺癌适应症上打出了别人双药级的疗效。

在900mg每日一次单药2L mPDAC治疗中，确认ORR达到50%（4/8例）；2L+全线ORR为41%（9/22例），其中出现2例完全缓解（CR）；三四线单药ORR 36%（5/14例），疾病控制率86%，6个月PFS率67%、6个月OS率80%，22例中16例仍在接受治疗。

这些数字放在胰腺癌领域里意味着什么？化疗时代，2L胰腺癌的历史ORR大约只有10%，VS-7375单药打出50%，是历史基准的5倍。

再对比竞品，dara作为pan-RAS已商业化品种，三期全人群确认ORR 31.6%，但FDA审评文件显示，在G12D纯人群中ORR仅24%，另一边Incyte的G12D选择性化合物确认ORR 29%，这样看VS-7375单药疗效潜力更加清晰。

更具看点的是与RVMD双药联合的对比，Zoldonrasib（G12D，下称zold）+ dara（pan-RAS）的双药联合方案（ESMO-GI 2026），在二线PDAC中ORR 50%、三线及后线47%。VS-7375以单药达到了RVMD双药联合的二线应答水平（50% vs 50%打平），这才是其单药成色的真正看点。

尽管VS-7375的二线数据50% ORR建立在仅8例患者之上，置信区间极宽，样本扩大后大概率滑落；同时，RVMD双药来自30例联合用药，随访约12个月较成熟，不过其试验基线未披露，无法做基线校正，但VS-7375单药做出双药级别的应答，这本身就是疗效潜力的象征。

另外，分子层面的交叉验证数据显示：PDAC 900mg组12例可评估患者中，7例（58%）实现KRAS G12D ctDNA 100%清除；NSCLC中5/5完全清除；CA19-9标志物15/17例下降超过50%。ctDNA深度清除给疗效数据补了一层分子证据：这不只是影像学层面的缩瘤，通路确实被关断了。

PFS方面也有进展。管理层在电话会上给了第一个硬的中位PFS读数：三四线mPDAC的中位PFS已达6.5个月（仍在增长），2L的历史最佳基准7.5个月"下个月左右即将跨越"，但OS中位仍未达到。

肺癌方面，VS-7375 600mg单药在二线及后线NSCLC中确认ORR 43%（10/23例），6个月PFS率72%。对标zold的NSCLC单药52%/mPFS 11.1个月（已获突破性疗法认定），VS-7375略低但随访更短（中位4.4个月），有待延长观察。一线联合化疗+IO的小样本信号更惊人，ORR 75%（6/8例），虽然样本极少，方向值得期待。

02

比疗效更惊艳的，是安全性

如果VS-7375的疗效让你觉得这份ORR、PFS数据也只是“比较好”，那么结合它安全性数据的惊艳度应该能说服大多数人。

900mg单药（n=48）的安全性数据：≥3级TRAE仅10%，≥3级胃肠道毒性仅2%（1例一过性三级恶心，因漏服止吐药），因AE停药仅2%，中位相对剂量强度97%。

更关键有三个“挂零”数据：无口腔黏膜炎/口炎（pan-RAS抑制剂的典型毒性）、无有临床意义的血细胞减少、无AST/ALT升高（美国/ex-China数据）。

和竞品一对比就知含金量：dara作为pan-RAS，三期≥3级TRAE达43.6%，伴随明显的皮疹、黏膜炎和胃肠道毒性。zold + dara双药联合≥3级TRAE 35%。

VS-7375单药10%，是daraxo三期数据的不到四分之一（跨试验，VS-7375为I/II期较短随访，daraxo为三期成熟数据，仅供量级参照）。

因AE停药率方面，VS-7375的2%与dara的1-3.5%、双药联合的低个位数比较接近，说明几条路线的毒性虽有差异但多数可管理；但≥3级事件率的巨大鸿沟，决定了谁能叠到一线化疗上，这可能才是一线的胜负手所在。

胰腺癌的价值大头在一线联合化疗，mFOLFIRINOX和GnP（吉西他滨/白蛋白紫杉醇）本身毒性就极重，≥3级事件率动辄50-70%。谁的分子能在不显著加重毒性的前提下叠到化疗骨架上，谁就能进一线、吃到最大的市场。

VS-7375的无黏膜炎 + 低胃肠道毒性 + 无血液学毒性，为一线联合化疗量身打造。管理层在电话会上明确了这个逻辑链：无临床显著血液学毒性意味着可以叠细胞毒化疗（GnP），无肝酶升高意味着可以叠免疫检查点抑制剂（这是一线肺癌、胆道癌的关键骨架），抗EGFR联用的皮疹与单药EGFR一致、无叠加毒性。

电话会还给了一个值得注意的细节：胃肠道AE不累积、随时间改善。第一个治疗周期有25%患者完全无GI AE，到6个月升至40%；对策是前2个周期用5-HT3止吐药预防性给药，之后多可逐步停用。

反观pan-RAS路线，dara的皮疹和黏膜炎毒性叠加化疗会更吃力。daraxo优势是谱宽（覆盖约90% RAS突变胰腺癌），但毒性是它进一线联合的短板。VS-7375虽然谱窄（G12D占PDAC约40%），但安全性干净到叠其他骨架更具灵活性，这是截然不同的竞争策略：一个追求最大人群覆盖，一个追求最优联合身位。

03

史无前例的三期设计，FDA到底松了哪些绑？

TARGET-D 301的设计，大概率是本事件最被低估的部分。

管理层在电话会上明确：FDA已批准一线mPDAC三期设计，年底前启动。这个试验拿到了三项据称"史无前例"的监管松绑。

最颠覆的一条是：OS降为次要终点，这是FDA首次允许一线胰腺癌三期把OS放到次要终点。原因在于试验设计允许对照臂交叉：标准化疗组患者在独立影像确认进展后，可以立即交叉到VS-7375治疗臂。交叉设计符合伦理、驱动对照臂依从性，但代价是OS被"一线 vs 二线用VS-7375"的混淆稀释，不可解释。所以FDA同意把OS降级。

更进一步，ORR升为共同主要终点，与PFS并列。PFS承载主要统计把握度，但ORR可以作为加速批准的通道，这同样是一线PDAC三期首次。这打开了VS-7375加速批准的路径，公司有可能凭ORR数据提前获得与FDA的加速批准谈判资格。

这还没完，样本量也被压缩了。统计设计允许在约三分之二患者（约240例 vs 总计360例）入组、随访足够后即可找FDA谈加速批准。

试验为三臂1:1:1设计，三分之二患者被随机到含VS-7375的治疗臂（+抗EGFR和/或GnP），三分之一为标准化疗对照。入组吸引力高（三分之二概率拿到新药），有利于招募速度和对照臂依从。

值得注意的是，骨架选择明确不用FOLFIRINOX/NALIRIFOX（伊立替康的三级腹泻过毒），把"干净分子"与"最毒化疗"做了切割，保护耐受性差异化。

这套设计可能会对VS-7375身位重定价。

原来市场对VS-7375的一线三期有一个隐含假设：这会是一个传统的、要熬OS的大三期，周期长、风险高、花钱多。如今OS被交叉设计豁免为次要终点、ORR可做加速批准、样本更小可在三分之二入组时提前谈批，速度和赢面同时改善。

PFS的获益幅度方面，管理层称要"临床意义显著"，1.5个月的差距不够，瞄准3-5个月量级。对照臂按GnP/FOLFIRINOX既往关键研究的PFS现实设定，这个目标如果达到，有望成为一线PDAC的重大突破。

当然，这样的设计同样需要留意的地方。OS降为次要终点，意味着注册路径本身回避了金标准。如果VS-7375最终无法证明OS获益，即便拿到加速批准，长期临床价值仍需在完全审批阶段用OS数据来证实。如果后续不及预期，加速批准路径的收益也会落空。

结语：目前看来，VS-7375是G12D选择性抑制剂里"单药疗效+安全性"潜在的BIC，FDA三项松绑把注册路径从传统OS大试验切换到更小更快、ORR可提前读的加速批准路径，这在癌王领域是史无前例的，同时这或许是对出身于中国的优质创新药物最高的礼遇。

希望VS-7375后续能够不负众望。

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