实验灵光一现，发了Nature子刊！抗癌药成功抑制病毒

当病毒劫持人体细胞大量复制时，通常的做法是直接攻击病毒本身，但病毒变异太快，常常让药物失效。最近，澳大利亚昆士兰大学与芬兰赫尔辛基大学的一项研究，却反其道而行之：他们用一款原本用于癌症治疗的化合物，故意“搞乱”细胞内部的一条运输路线，结果导致新冠病毒、RSV（呼吸道合胞病毒）等病毒生产出一批“先天不足”的后代，感染力下降高达90%。这一策略不直接打击病毒，却让病毒自己“变弱”。该研究已发表于《Nature Communications》。

本文通讯作者，昆士兰大学梅尔雅·约恩苏博士表示，这个想法是在进行无关研究时产生的。“那是灵光一现的时刻。我们意识到，如果我们干预那条通路，或许能阻止病毒正常形成。”

多种病毒包括HIV、乙肝病毒、痘病毒都被发现依赖宿主细胞的N-肉豆蔻酰转移酶1（NMT)来修饰自身蛋白，从而完成生命周期。但SARS-CoV-2的基因组中并不编码明显的NMT修饰位点。那么，抑制NMT为何还能抗新冠病毒？

研究者的猜想是：病毒虽然不直接“借用”NMT，但病毒在细胞内复制、组装、运输的全过程，都高度依赖宿主细胞的膜运输系统，而NMT正是这套系统的“调度员”。 扰乱调度员，就等于切断了病毒的后勤补给线。

他们选用的工具是IMP1088，一种已知的NMT1/NMT2高亲和力抑制剂，其水溶性衍生物IMP1320已进入癌症临床试验。这款化合物的特点是：与NMT结合后几乎不可逆，一分钟的短暂接触就能在细胞内留下持久影响。

广谱抑制效果：新冠、RSV、VSV均被遏制

研究者首先在稳定表达ACE2和TMPRSS2的A549肺癌细胞中测试IMP1088。结果显示：在感染前1.5小时或感染后1.5小时给药，24小时后感染率均下降约50%；48小时后，感染率下降高达80%-90%，并且明显抑制了病毒引起的合胞体（多核巨细胞）形成。

在Calu-3肺腺癌细胞、原代鼻上皮细胞（来自多名捐赠者，在气液界面分化培养）中，结果一致。更值得一提的是，在人类脉络丛-皮层脑类器官中，这一模型能模拟血-脑脊液屏障和神经感染，IMP1088不仅降低了感染率，还显著减少了病毒感染导致的神经元凋亡。

除新冠病毒外，IMP1088还显著抑制了RSV-GFP和VSV-GFP的感染。但令人意外的是，塞姆利基森林病毒（SFV） 完全不受影响，即便预处理24小时也无效果。研究者推测，这可能与SFV表面刺突蛋白密度远高于其他病毒有关：高密度刺突或许能弥补单个刺突功能缺失带来的感染力下降。

敲除NMT1而非NMT2才是关键

为了排除脱靶效应，研究者利用CRISPR干扰技术分别敲低了NMT1和NMT2。结果清晰：只有NMT1的敲低能显著降低感染，联合三条sgRNA实现近乎完全敲除后，感染率下降约60%。而NMT2完全敲除对感染毫无影响。这明确地将抗病毒效果归因于NMT1，而非其同源异构体。

不阻断入侵，但严重影响子代病毒质量

研究者追踪病毒生命周期发现，IMP1088不阻断病毒进入细胞，感染后6小时处理组与对照组无差异。真正的变化始于8小时后，细胞内病毒RNA复制开始下降，而病毒释放量直至24小时后才减少。最关键的发现是：即便将释放的病毒RNA调至相同拷贝数，处理组病毒颗粒感染新细胞的效率仍下降约90%。全基因组测序排除了突变诱导致病假说，序列与对照组完全一致。

病毒颗粒“外壳”出了结构性问题

蛋白印迹分析显示，处理组病毒颗粒的刺突蛋白总量显著下降，S1/S2切割比例降低，M蛋白含量减少且糖基化异常。这些结构缺陷直接导致感染力丧失。外源补充弗林蛋白酶可部分恢复病毒感染力，这明确指向高尔基体内切割不足是功能丧失的核心原因：病毒颗粒未能正常抵达这一加工站完成成熟。

高尔基体“碎”了，病毒被迫改道

透射电镜和免疫荧光显示，IMP1088处理48小时后高尔基体和ERGIC从致密核周区域弥散为碎片。刺突蛋白与这些细胞器的共定位显著减少，病毒无法完成成熟加工。免疫电镜进一步发现，病毒大量堆积在内质网和溶酶体中，高尔基内几乎消失，同时内质网膜与质膜直接融合形成“隧道”，使病毒绕过高尔基体直接释放。

分泌性溶酶体参与释放，全局紊乱

处理组病毒刺突与溶酶体标志物LAMP1共定位增加，非透化条件下胞外LAMP1及刺突信号均上升，说明溶酶体内容物连同病毒被整体外排。单独转染刺突蛋白的实验证实，新合成的蛋白被主动引导进入溶酶体释放。蛋白质组学显示大量肉豆蔻酰化蛋白降解，内质网应激标志物上调、弗林蛋白酶下调，从分子层面印证了膜运输系统的全面崩溃。

总结

这项研究最核心的启示在于：我们不必杀死每一个病毒，只需让病毒“不合格”地出厂，免疫系统就有充足的时间清除感染。这种策略的天然优势在于病毒几乎不可能通过单点突变来“绕过”一个被全局改写的宿主膜运输系统。

此外，该药的水溶性衍生物IMP1320已在动物模型中显示出良好的体内耐受性，且同类NMT抑制剂PCLX-001已进入癌症临床试验，这意味着安全性数据已有一定积累，有望加速向抗病毒适应症拓展。

研究者也表明，目前的工作仍限于细胞和类器官水平，真正的动物感染模型和人体试验尚需时日。但考虑到该化合物可经鼻喷雾或吸入给药，其在呼吸道病毒感染中的转化前景令人期待。

正如昆士兰大学Joensuu博士所说：“所有病毒都依赖劫持宿主细胞过程来复制和传播。既然我们干扰的是宿主细胞，而不是直接攻击病毒，病毒产生耐药突变的概率就会低得多。”

也许在不远的将来，医生开出的抗病毒处方，不再是“杀死病毒”，而是“让病毒迷失在细胞里”，这才是与病毒共存的更智慧方式。

Saber, S.H., Yak, N., Dolski, K. et al. Inhibition of host N-myristoylation compromises the infectivity of SARS-CoV-2 due to Golgi-bypassing egress. Nat Commun 17, 7055 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-72938-z

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