Nature | 丁胜/马天骅团队以化学诱导全能样干细胞构建小鼠胚胎模型，重现早期发育并形成节律性跳动的心脏组织

生命最初的发育，是一场精密的集体行动。细胞不断增殖、分工，建立身体的前后方向，并逐步形成血液、神经和心脏。能否在体外，让同一种起始细胞自主组织起来，连续重现这些过程？这一直是发育生物学与合成生物学面临的重要挑战。

2026年10月14日，清华大学丁胜、马天骅团队在Nature期刊上发表了文章Modelling mouse embryogenesis from chemically induced totipotent stem cells。研究人员以化学诱导的全能样干细胞ciTotiSCs为唯一起始细胞类型，构建小鼠胚胎模型，在体外连续模拟从桑椹胚、囊胚到原肠运动及早期器官发生的多个阶段。延长培养后，模型中的心脏组织进一步形成心房、心室分区，并出现协调的节律性收缩。

自然发育从具有全能性的受精卵开始。早期细胞不仅要形成胚胎本体，还要产生支持发育的胚外组织。以囊胚为例，滋养外胚层参与胎盘形成，上胚层形成胎体和羊膜，原始内胚层则参与卵黄囊形成。这些组织之间的协调，是发育持续推进的重要条件。

近年来，科学家已经建立多种干细胞来源的胚胎模型。有些擅长模拟着床前的囊胚，有些通过组合不同类型的干细胞，重现着床后的原肠运动与器官发生。但从一种具有早期发育潜能的细胞出发，连续跨越着床前后阶段，仍然存在明显障碍。

研究团队选择的起点，是此前建立的化学诱导全能样干细胞，简称ciTotiSCs。这类细胞由小鼠胚胎干细胞经化学处理获得，具有与天然两细胞期胚胎相关的部分分子特征。本次研究进一步优化化学组合，使全能性相关基因更充分激活，同时更有效地抑制多能性相关基因。

需要理解的是，这里的“全能样”描述了一种体外细胞状态。它与天然全能细胞存在相似之处，但仍保留部分多能性相关特征，不能直接等同于天然受精卵或卵裂球。研究中的“一种细胞”，也指一种起始细胞类型，模型实际由多个细胞聚集形成。

在不易黏附的微孔中，研究人员让这些细胞聚集，并提供适合不同发育阶段的培养条件。培养至第2天，细胞团出现类似天然胚胎的致密化；第3天，形成桑椹胚样结构，内外细胞开始呈现不同身份；第4天，细胞团内部出现腔体，逐步形成囊胚样结构。

在优化条件下，囊胚样结构的形成效率超过70%。这些结构具有包裹在外的滋养外胚层样细胞，以及较为紧密的内细胞团样区域，腔体比例和整体形态也接近天然囊胚。

研究人员进一步通过免疫荧光和单细胞RNA测序核对细胞身份。结果显示，模型逐步形成上胚层、滋养外胚层和原始内胚层样谱系，相应标志基因的表达和空间分布与天然囊胚较为接近。这说明细胞在形成相似外观的同时，也建立了早期发育所需的基本分工。

接下来，模型能否继续前进，成为检验其发育能力的关键。团队分阶段调整培养体系，支持囊胚样结构向着床后的形态转变。到第7天，部分模型形成类似天然小鼠胚胎的卵筒结构，并出现与前后轴建立有关的不对称分子分布。

培养至第8天，模型进一步出现原条、确定性内胚层样细胞及轴向中胚层相关特征。原条是原肠运动的重要标志，在这一过程中，细胞重新安排位置与命运，为不同组织和器官的形成奠定基础。

随后，研究人员将符合条件的模型转入滚瓶培养系统。到第10天，部分模型形成从前端神经褶延伸至尾芽的前后轴，并出现神经上皮、体节样细胞、肠道前体及羊膜、尿囊样结构等。综合形态与分子分析，其多个特征接近天然小鼠胚胎第8.5天，即E8.5阶段。

模型还产生了原始生殖细胞，其位置变化与天然发育中的迁移路线相似。将这些细胞分离并转入专门的培养体系后，研究人员观察到进一步成熟及减数分裂启动相关特征，为研究生殖细胞命运建立提供了补充证据。

血液与血管的出现，则展示了多个细胞谱系共同组织的过程。在第10天模型的卵黄囊中，研究人员发现类似天然胚胎的血岛：内皮结构包围着球形的红细胞前体，同时可见延伸的血管网络。单细胞分析也识别出造血相关祖细胞、红细胞前体和巨噬细胞等群体。

进一步的集落形成实验显示，从模型中分离的造血祖细胞能够产生红细胞前体和巨噬细胞集落，其形态及标志物与天然胚胎来源的对应细胞相似。由此，研究证据从细胞身份延伸到了功能分化能力。

心脏发育是这项工作的另一突出进展。培养至第10天，模型中的原始心脏结构出现早期蠕动样收缩。继续培养至第12天，心脏组织形成空间上分离的心房与心室区域，收缩方式也转变为协调的、具有腔室特征的节律性跳动。

组织学、免疫荧光和单细胞分析进一步支持其复杂性：研究人员识别出心肌、心外膜、流出道等结构及相关细胞群，并观察到心室壁成熟的早期迹象。这些心脏组织的多项特征与天然E10.5小鼠胚胎较为接近。不过，这一比较针对心脏组织，不能据此认为整个模型都已达到E10.5阶段。

这套体系的价值，在于将多种组织放回连续发育的背景中观察。神经、血液、心脏与胚外组织逐步建立并相互作用，使研究人员有机会追踪：早期细胞状态如何影响后续命运，组织之间怎样交换信号，以及某个环节的偏差如何传递到器官形成阶段。

但模型距离稳定重现天然发育仍有明显差距。文章指出，约21%和9%的模型分别达到第7天和第8天相应阶段，而到第10天形成前后体轴的比例低于1%。因此，早期囊胚样结构超过70%的形成效率，不能用于描述后期发育的成功率。

此外，不同细胞系的表现存在差异，后续培养也需要按形态筛选模型。部分结构出现原始内胚层样细胞偏多、滋养外胚层代表性不足等问题。研究者认为，细胞状态、培养信号及缺少正常母胎界面等因素，都可能限制持续发育，仍需进一步优化。

总体来看，这项研究展示了同一种化学诱导全能样干细胞在合适条件下，连续重现小鼠多个早期发育事件的能力，也为研究造血、心脏发生及组织间协调提供了新平台。随着模型的稳定性和发育准确性提高，科学家将有望更细致地观察细胞如何共同建立身体结构，并检验发育异常背后的机制。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-11164-5

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