蒋爱民：让研发少一点等待，药石的连续流实践

旧梦 | 撰文

最近，中国创新药的BD热度仍在延续。从单个分子的海外授权，到覆盖多个靶点的研发合作，交易不断向前延伸。

大额交易让人看到中国创新药的潜力。签约之后，项目还要沿着各自的开发计划继续推进：新的研究需要启动，临床需要用药，工艺也要为更大规模的生产做好准备。

这些进度，都离不开一个具体的问题：需要的原料和产品，能否按时、按质供上？

一批关键原料迟迟不到位，后面的工艺开发就可能跟着等；临床用药的生产计划出现变化，也可能影响试验安排。研发和商务团队争取到的时间，需要生产交付来承接。而实验室里能够做出几克的路线，到了几十公斤、几吨的量级，往往还有新的难题。

药石科技连续流集成部门负责人蒋爱民，在本期《药石大咖说》中讲到了这样一个项目。

一家国内知名药企希望在一两个月内拿到吨级产品，但项目涉及低温反应，中间体不够稳定，收率低，杂质又多。

“而现在的工艺其实连做百克级都做不好。”

百克级尚未做顺，吨级交付的期限已经摆在面前。按照蒋爱民的介绍，一个多月后，药石完成了超过2吨产品的交付。团队为此开展了工艺研究、反应量热、流体仿真和配套设备开发。他反复强调的要求是：

“不能上生产再去试的。”

从一笔授权交易到一款药物持续向前开发，产业需要把分子的潜力逐步变成可验证的结果。制造能否稳定放大、交付能否按计划完成，会影响这段路走得多快、多顺。

蒋爱民讲述的几个案例，正好提供了一个观察窗口：在研发不断提速的同时，工艺和制造怎样才能跟得上？

从百克到吨级，放大难在哪里？

对研发团队来说，一条路线能够得到目标产物，是重要的进展。但沿着这条路线增加投料，并不意味着能够顺利得到更多产品。

蒋爱民用做饭来解释其中的困难：煮一大锅东西，可能有的地方已经煮烂，有的地方还夹生。放到化学反应中，物料经历的温度、反应时间不同，就可能影响收率和杂质。

前面那个低温项目，首先需要回答的，就是怎样把反应控制在合适的条件下。

团队运用了内部开发的连续量热设备，测量反应究竟释放多少热。蒋爱民解释：“只有知道放出多少热，才能判断如何把热量移走，需要配置怎样的冷却能力。”

随后，流体仿真帮助团队理解放大后的情况。

在实验室研究的基础上，通过模拟评估物料在设备中的流动和传热等表现，为设备设计提供依据。工艺团队还结合停留时间控制和过程监测，控制反应条件。设备团队再根据这些要求，搭建匹配的装置。

项目能够在一个多月内完成吨级交付，正建立在这些工作之上。

讲到这里，蒋爱民反复强调一个概念就是“质量源于设计”。

在他的理解里，前期工艺研究、仿真、量热和设备搭建，都在为后面的生产质量做准备。

这也解释了药石为什么强调“集成连续流”。

对药石而言，连续流并非单一技术，而是将工艺开发、流体仿真、设备设计、过程监测和生产放大等能力集成在一起，形成的一套系统化解决方案。实验室里的反应能够跑通只是第一步，更重要的是提前回答放大过程中可能遇到的问题，并将这些问题前置到开发阶段解决。

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从反应效率，算到客户的交付时间

连续流是一项已经发展多年的技术。讨论它今天的价值，蒋爱民更愿意看具体项目：客户遇到了什么困难，换一种做法能改善多少？

他讲到了为一家大型药企提供固定床氢化服务的案例。

原有釜式工艺的催化剂用量较大。催化剂成本需要考虑，产品中的相关金属残留也需要控制。改用固定床连续工艺后，按照蒋爱民的介绍，该项目催化剂用量降至原釜式工艺的约1%，相关金属残留降至未检出。

固定床的做法，是让催化剂固定在设备中，物料流经催化剂完成反应。在这个项目里，催化剂的消耗和流失减少，也减轻了后续质量控制的压力。

变化还体现在交付时间上。按当时的釜式产能测算，几吨产品需要约三个月完成；采用连续工艺后，团队在一个月内完成了几吨产品的交付。

对客户而言，催化剂少用了多少，最终会落到成本上；生产周期缩短多少，则会影响后面的项目安排。一项技术是否值得采用，可以放进这笔具体的账里比较。

蒋爱民介绍，安全放大、改善反应选择性，以及在有限空间内提高产出，是客户考虑连续技术的常见原因。在适合的工艺中，较小的设备可以通过持续运行完成较大的产量，同时减少反应过程中的在线物料量。

要做到这些，经验需要通过项目反复打磨。在过去几年里，如果把固定床和连续流计算在内，药石已经积累了近2000个公斤级以上生产案例。

其中，分子砌块业务为技术应用提供了大量机会。不同的反应和交付需求，让团队不断遇到问题，也推动工艺方法和设备能力逐步完善。正是在这样的持续实践中，药石逐步形成了工艺、设备和工程能力协同发展的技术体系。

“我们根据我们的工艺的需求来开发一些设备。”蒋爱民说。

药石连续流团队中的骨干成员，来自CDMO和分子砌块等团队。长期的项目实践，让团队有机会在不同类型反应中持续验证和优化连续流技术，也为工艺放大、设备开发和生产交付积累了丰富经验。

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工艺的边界，与客户的选择

既然连续流这么好用，为何不是所有的药企都在积极拥抱？有没有项目不适合用连续流？

蒋爱民没有回避。他又拿做饭打了个比方：“那是不是高压锅一定比炒菜锅好？我觉得不一定。”

如果原有釜式工艺已经稳定、收率高，也没有突出的传热、传质或反应时间控制问题，就可以继续采用。已有的设备和产能，本身也是选择工艺时需要考虑的条件。

连续流也有自己的困难。某些复杂含固体系可能导致堵塞；有些反应本身很慢，需要十几个小时，采用连续流未必合适。为满足很长的停留时间，设备可能变得复杂，算下来未必划算。

因此，一个多步合成项目里，药石会把釜式与连续流组合起来。适合釜式的步骤继续使用釜式，遇到放大困难、或有明显改善空间的步骤，再评估连续方案。

有些限制，也可以通过针对性的工程开发解决。

另一个项目中，团队遇到了危险试剂和反应放热的双重难题：加料慢会增加杂质，加得快又难以控制放热。客户认可尝试连续流的方向，却担心反应生成固体，放大后会堵塞管路。

据蒋爱民介绍，药石采用新的设备方案，并开展换热、传质方面的研究和改造，最终完成百公斤级放大。

这个案例也说明，是否适合连续流，需要落到具体反应和设备条件上判断。一个项目解决了堵塞问题，不能直接推定所有含固体系都能照搬。团队需要理解技术的优势，也需要知道它在哪里会遇到困难。

回到客户的实际需求，找到最合适的工艺方案，始终是药石技术决策的出发点。

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制药行业的聚光灯之外

采访中，还有一个细节比设备和产量更容易让人记住。

蒋爱民介绍，药石内部考察连续流工艺转移的一次性成功率。有一项要求很具体：从研发完成工艺开发，到生产按预定时间实施放大，中间的技术转移要顺畅。

“如果晚于那个时间，哪怕几个小时，我们都定义不成功。”

这里的“不成功”，是内部对工艺转移过程的评价。有些项目只是转移时需要做微小调整，最终仍然完成了交付，但团队同样要复盘。按蒋爱民的说法，在这一内部口径下，一次性成功率已经达到九成以上。

为什么把几个小时也纳入考察？

因为时间偏差背后，可能藏着工艺理解、设备匹配或者交接中的遗漏。完成交付之后，还需要弄清楚这次调整为何发生，下次能否提前处理。

从这个角度看，“可预测”包含着很实际的要求：客户安排后续工作时，可以相信这套工艺和它对应的生产计划。

一次难题被攻克，证明团队有解决问题的能力。把攻关中得到的认识留下来，用于更多项目，才会逐渐形成稳定的产业能力。

创新药从实验室走向临床、再走向市场，需要这样的积累。

前端不断探索新的分子和治疗可能，后端则要把复杂的化学反应变成可靠的生产过程。研发、工艺和制造之间少一次返工，项目就能少一次等待。

对客户来说，这意味着项目推进更加可预测；而对于患者而言，也意味着创新药有机会更快地走向市场。

蒋爱民和团队很少直接面对患者，但他们工作的意义，也能从这里看见：让一批产品按计划交付，让后续研究和生产顺利接续。

那些发生在设备、数据和工艺交接中的细节，最终都与一款药能否走到需要它的人手中有关。