PNAS丨杨翠霞团队揭示乳腺癌内分泌治疗耐药新机制——RHAMM 驱动多倍体癌细胞形成

内分泌耐药是雌激素受体阳性（ER⁺）乳腺癌患者复发和死亡的首要原因。耐药肿瘤中常出现一类特殊的癌细胞——多倍体癌细胞（polyploid cancer cells，PCCs），它们携带倍增的染色体组，表现出基因组不稳定性和治疗耐受性。然而，PCCs究竟如何形成，又如何在药物压力下存活并驱动耐药，其分子机制始终是领域内悬而未决的核心问题。

近日，上海交通大学医学院附属第六人民医院检验科杨翠霞教授团队在PNAS发表题为RHAMM drives formation ofpolyploidcancer cells and confers resistance to ER targeted therapy in breast cancer的研究文章。该研究聚焦于雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌内分泌治疗耐药这一临床难题，在团队前期发现ER+乳腺癌细胞的高度可塑性介导获得性耐药的基础上，揭示了透明质酸介导的运动受体（RHAMM）通过驱动PCCs形成促进ER⁺乳腺癌内分泌治疗耐药的新机制，或可成为逆转耐药的潜在干预靶点。

核心研究发现

1. 锁定核心致病亚群：鉴定G2/M期富集的RHAMM⁺耐药细胞亚群

团队首先对氟维司群敏感和耐药的MMTV-PyMT小鼠乳腺癌模型进行单细胞转录组测序，鉴定出一个独特的G2/M期富集、RHAMM高表达的癌细胞亚群。团队证实RHAMM+癌细胞具有更强的肿瘤起始能力和干性特征，提示RHAMM上调可能是PCCs增加并导致内分泌治疗耐药的关键环节，为克服耐药提供了潜在干预方向。

2. 揭示多倍化机制：RHAMM-Septin9/10轴破坏胞质分裂

研究深入揭示了RHAMM促进PCCs形成的分子机制。团队发现，RHAMM结合Septin9/10，异常聚集于分裂沟，扰乱肌动蛋白-肌球蛋白环收缩，导致胞质分裂失败和多倍化。活细胞成像显示，RHAMM高表达的细胞频繁出现多极纺锤体和双核/多核细胞形成。值得注意的是，该过程不依赖于经典的Hippo信号通路，而经异常细胞骨架聚合激活YAP。

3. 绕过周期检查点：RHAMM-p21轴保障多倍体细胞存活

PCCs通常应被p53-p21通路介导的G1/S检查点阻滞进而进入程序性死亡。然而，团队发现RHAMM能够直接结合p21 mRNA的3‘UTR区域，促进其降解，从而显著下调p21表达。这一发现揭示了RHAMM的全新功能——通过调控细胞周期抑制因子的稳定性,诱导携带基因组损伤的PCCs绕过细胞周期检查点监控，最终形成“多倍化-增殖”的正反馈循环。

4.临床转化验证：靶向RHAMM-YAP轴恢复内分泌治疗敏感性

研究团队经TCGA、134例组织芯片及SCAN-B、METABRIC等队列证实，RHAMM高表达与ER⁺乳腺癌转移、复发及不良生存相关，WGD/PCCs亦与总生存缩短相关。研究团队在体外和体内模型中敲低RHAMM或使用4-MU、Verteporfin可抑制PCCs形成并恢复氟维司群敏感性，提示靶向RHAMM-YAP轴与内分泌治疗具协同抗肿瘤潜力。

图 . 机制示意图：RHAMM通过激活YAP和降解p21驱动多倍体癌细胞形成，介导内分泌耐药。

临床意义与转化前景

本研究具有重要临床与转化价值。其一，从多倍化的角度揭示RHAMM驱动PCCs形成及内分泌耐药的机制，为理解肿瘤耐药进化提供了新视角。其二，发现RHAMM通过调控p21 mRNA稳定性影响耐药，有助于拓展非经典RNA调控在肿瘤耐药中的认识。其三，RHAMM表达水平有望成为预测内分泌治疗反应和疾病复发的候选生物标志物；靶向RHAMM-YAP轴的联合策略为克服耐药提供了潜在选择。RHAMM在多种实体瘤中高表达，提示“RHAMM-多倍化-耐药”机制可能具普适性，或为其他以多倍体化为特征的难治性肿瘤提供提供研究线索和候选靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2535342123

上海交通大学医学院附属第六人民医院检验科/中心实验室杨翠霞教授团队，专注于肿瘤耐药及转移的分子机制和新型诊断技术的临床研发等方面的研究。团队长期招聘博士后和专职科研人员，热诚欢迎有肿瘤学、生物化学、分子生物学和生物信息学等背景的人才加入。

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