双抗、ADC、CAR-T、NK、肿瘤疫苗，都是啥？

今年我最重要的科普项目之一，就是与中国抗癌协会免疫专委会的几十位专家展开了一系列对谈，一共聊了360个免疫治疗相关问题，尽量把专业内容讲得深入浅出。今天分享文字版节选第四篇，视频版在小红书、抖音、视频号均可查看~

Q1：MSI High/微卫星不稳定是什么？

虞永峰主任：跟天上的卫星没关系，是基因组学概念。微卫星是基因组中1—6个碱基的短串联重复序列，正常由错配修复系统修复DNA损伤。错配修复功能缺陷时，微卫星序列长度改变，称微卫星不稳定。MSI-H指大于30%微卫星位点发生改变，代表高度不稳定。常见于肠癌、子宫内膜癌、胃癌。MSI-H肿瘤对免疫治疗相对敏感，有统计对PD-1/PD-L1抑制剂响应率可高达60%。记住：跟基因相关，MSI-H提示免疫治疗疗效好。

Q2：MMR、dMMR是什么？

虞永峰主任：MMR是错配修复，dMMR是错配修复缺陷。DNA分裂时损伤，自体有系统修复。免疫组化检测相关蛋白，若蛋白缺失，判断dMMR。dMMR与MSI-H高度相关，可划约等号。dMMR也提示免疫治疗有效，主要在胃癌、胃肠癌、子宫内膜癌，肺癌中相对少。

Q3：TMB是什么？

虞永峰主任：TMB即肿瘤突变负荷，T是tumor，M是mutation，B是burden。指肿瘤基因中每100万个碱基对当中的突变数量。通常用二代测序检测。突变越多，产生肿瘤新抗原可能性越大，越容易被免疫系统识别，免疫治疗效果越好。一般每百万碱基对10个以上算高。TMB在肺癌中相关度很高，范围比MSI、dMMR更广。

田攀文主任：TMB反映肿瘤DNA发生错误次数，突变越多TMB越高。高TMB患者使用PD-1/PD-L1抑制剂往往疗效更好，但只是标志物之一，不能单独决定方案，还需结合PD-L1表达、微卫星不稳定等，由专业医生综合判断。

Q4：肿瘤新抗原是什么？为什么重要？

董晓荣主任：肿瘤因基因突变产生的、正常细胞没有的特异性蛋白，是真正的“非己”。免疫系统把它当外来入侵者，T细胞精准识别。新抗原越多，癌细胞坏特征越明显，免疫系统越容易发现攻击，效果越好。TMB越高，新抗原越多，免疫治疗效果越好。可针对新抗原个体化设计肿瘤疫苗，如mRNA疫苗。

Q5：肿瘤疫苗、mRNA疫苗是怎么回事？

董晓荣主任：新抗原是肿瘤免疫治疗精准起效的核心基础。TMB越高，新抗原越多，免疫治疗效果越好，因此可针对这样的患者个体化设计肿瘤疫苗，像mRNA疫苗等，效果可能更好。大家已做很多工作。

Q6：CAR-T是什么？实体瘤能用吗？

胡洁主任：CAR-T是把T细胞工程化改造，让它能识别肿瘤，再扩增后大量回输，更好杀伤肿瘤。血液系统肿瘤CAR-T较成熟，已批准适应症。实体瘤CAR-T还在研究中，因为实体瘤和血液肿瘤发生发展机制有差别，让CAR-T归巢到肿瘤特定瘤体很难，肺癌异质性强，找到能识别各种肿瘤细胞的T细胞也难。所有治疗穷尽后，参加细胞治疗临床研究可能是最后选择之一。

Q7：NK细胞是什么？和T细胞有啥区别？

胡洁主任：T细胞需要特定识别抗原，NK细胞不需要特别抗原识别，比如常规病毒感染，它识别后直接杀掉，杀伤功能强大。抗肿瘤治疗中，部分研究把NK细胞作为细胞治疗方向，但尚未批准。健康人本身就有NK细胞，不需要额外输注。

Q8：双特异性抗体是什么？为什么火？

田涛主任：双特异性抗体用一个抗体偶联两个靶点，同时阻断，协同更高效、更低毒。分别打两个药，药物不一定到肿瘤，可能分布正常组织，抗肿瘤效能低，还增加不良反应。整合后可能富集到两个靶点同时重要的地方，如肿瘤组织，高效低毒，有望引领后续免疫治疗方向。

Q9：小细胞肺癌DLL3/CD3双抗是什么？

田涛主任：国外已上市，预计2026年第二季度可能在中国上市。一手抓小细胞肺癌常见靶点DLL3，一手抓淋巴细胞上的CD3，像一手抓坏蛋，一手把警察抓过来，也叫细胞连接器，在小细胞肺癌领域非常火。还有双抗后面挂细胞毒药物，类似生物导弹，更先进叫双抗ADC。

Q10：ADC是什么？肺癌里进展如何？

项轶主任：ADC是抗体偶联药物，有抗体部分和细胞毒药物。抗体针对肿瘤靶点，把化疗药带到肿瘤内部释放，相当于靶向化疗药，最终是化疗药，但通过抗体带到细胞内，更多富集在肿瘤处，疗效更好，副作用相对小。肺癌是实体瘤中ADC研发最热闹的肿瘤之一。研究较多的是HER2 ADC和TROP2 ADC。HER2突变ADC已有适应症，国内两款可用。TROP2 ADC在非小细胞肺癌表达强，腺癌、鳞癌都有，有时不测靶点直接使用，目前通常用于一线耐药后。

Q11：ADC需要测靶点吗？和免疫联合呢？

项轶主任：ADC一般需要靶点，但TROP2疗效可能和胞膜表达阳性率关系不大，可能和胞质表达有关。ADC和免疫联合已有很多临床研究。ADC比单纯化疗好，以前化疗可用的场景，TROP2 ADC、HER3 ADC等可能替代化疗，和免疫药联用。初步数据看到比化疗+免疫一线数据好，但最终结果未出，要当心不良反应。

Q12：放疗的远隔效应是什么？

项轶主任：照射一个病灶，另一个没照射的病灶也消失。说明放疗除直接杀伤肿瘤，还有局部免疫调节作用。放疗中肿瘤细胞死亡释放抗原，激活树突状细胞，再激活全身免疫细胞，杀伤其他病灶。真正报道的远隔效应很少，但近年越来越多，为放疗联合免疫提供机制证据。免疫和靶向加入后，很多患者活得长，局部放疗使用场景更多。

Q13：进口和国产免疫药差别大吗？

虞永峰主任：作用机理完全一样，都是PD-1/PD-L1抑制剂，阻断免疫检查点，激活T细胞杀伤肿瘤。以本人经验，国内PD-1/PD-L1疗效一点不差于进口。医保扩大，很多国产药进医保，大部分患者考虑经济性，国产完全可以考虑。

田涛主任：药可及性、医保是否报销、我能承担多少，也会影响决策。有些进口PD-L1疗效好但不在医保，可及性弱；国产在医保，可及性大。要感谢国家创新药企，丰富选择并降低价格。

Q14：PD-L1检测结果不同医院不一致怎么办？

田涛主任：确实会遇到。受抗体试剂、检测平台、病理科医生主观评分影响。同一份标本不同医院可能结果大相径庭。

Q15：PD-L1=0还能用免疫吗？

田涛主任：可以用，看怎么用。单免尽量不用，因为有效率低概率高；肺癌领域免疫要加化疗。还要认识PD-L1<1%怎么产生：检测试剂、平台、医生判断有差异；时间和空间影响，早期晚期表达不同，原发灶和转移灶不同，穿刺可能没穿到表达点。临床研究中即便PD-L1<1%，有些患者也获益。如果没有免疫禁忌，不应轻易舍弃免疫治疗。

Q16：PD-L1越高效果越好吗？

田涛主任：从大组人群看是这样。但临床面对个人，不是群体。个人不一定达到预期效果。选择单免从指南和说明书上没问题，但要认真观察，一旦苗头不对，可加入其他治疗。

Q17：免疫治疗多久起效？出现假性进展怎么办？

董晓荣主任：单免疫治疗通常治疗后8—12周评估疗效，比化疗慢。可能出现假性进展，概率约10%，不是真正进展，而是T细胞等跑进肿瘤，影像上体积增大。若判断假性进展，可继续免疫治疗，再过1—2个周期复查，可能又缩小。必要时穿刺活检，看组织里是肿瘤细胞多，还是坏死、炎症细胞多。

Q18：免疫治疗可以停药吗？为什么？

董晓荣主任：靶向药作用于有靶点表达的癌细胞，直接杀伤，通常需持续用。免疫治疗在肿瘤免疫循环中形成免疫记忆，记忆性T细胞首次识别并清除癌细胞后，留下特异性记忆细胞，长期存活。一旦同类型癌细胞再出现，可快速识别、激活、增殖，启动更强免疫反应。这是部分患者免疫治疗停药后仍能长期获益的核心原因。

Q19：免疫治疗时代敢说“治愈”吗？

刘安文主任：化疗时代不敢，靶向时代也多半不敢，因为靶向主要是延缓肿瘤。但免疫治疗我们有时敢跟患者说，尤其晚期非小细胞肺癌、驱动基因阴性、PD-L1高表达者，有20%多的概率可能完全治好。

Q20：免疫长尾效应是什么？

刘安文主任：晚期患者免疫治疗通常用两年。有的患者因严重不良反应停药，甚至抢救过，但肿瘤全部消失，不用药半年、一年还活着。这就是免疫记忆功能，体内已产生免疫记忆，一旦癌细胞再出现，免疫系统能识别并消灭。

Q21：肿瘤异质性是什么？

田攀文主任：肿瘤异质性包括空间异质性，同一肿瘤不同区域癌细胞有差异，穿刺只取某个“街区”样本，不一定反映全貌；进化异质性，癌细胞分裂中不断随机突变，形成不同亚克隆，最适应环境的存活壮大。肿瘤是持续演变、高度适应能力的动态对手。需要制定更精准、灵活、贴合疾病演进规律的个体化方案。

Q22：肠道菌群会影响免疫治疗吗？

田攀文主任：会。肺肠之间有免疫调节通路，肠道微生物远程调控肺部免疫微环境。部分益生菌如双歧杆菌、阿克曼氏菌可发酵膳食纤维产生短链脂肪酸，进入血液循环抵达肺部，增强T细胞等抗肿瘤功能，缓解肺部炎症，改善肿瘤微环境。有害菌过度增殖可引发持续低度全身炎症，促进免疫抑制细胞活化，削弱免疫治疗反应，甚至耐药。免疫治疗反应好的患者，肠道菌群通常多样性更高。均衡饮食、适量补充益生菌、增加全谷物和蔬果膳食纤维，有助于提升免疫治疗效果。

Q23：为什么人在岁数大了以后，他的免疫系统能力就会变弱呀？

田攀文主任：年龄增长，免疫系统功能逐渐衰退，称免疫衰老。表现：免疫器官萎缩，免疫细胞功能减退，慢性炎症累积。原因包括胸腺退化，新生T细胞减少；T细胞数量下降、活化应答降低，B细胞抗体质量下降，NK细胞和固有免疫细胞活性减退；慢性低度炎症状态；营养不良和基础疾病影响。老年人感染风险增加，免疫监视功能下降，肿瘤发生率上升。维持良好营养、控制慢性病、适度锻炼、接种适当疫苗很重要。

Q24：自身免疫病患者得癌症风险更低吗？

田攀文主任：不是，很多自身免疫病患者癌症风险比普通人更高。原因：免疫系统紊乱，不是增强，而是识别错误、调节失灵，慢性炎症持续损伤细胞，增加癌变风险；长期炎症隐患，如溃疡性结肠炎增加结肠癌风险，慢性肝炎可发展为肝癌；部分治疗药物如免疫抑制剂降低对癌细胞的监视。但不必恐慌，应接受专业治疗，控制好自身免疫病，才可能降低长期癌症风险。

Q25：慢性炎症为什么增加癌变风险？

田攀文主任：慢性炎症是癌症头号推手之一。途径：直接损伤DNA，引发突变；促使细胞不断增殖，增加复制错误；麻痹免疫系统，纵容异常细胞生长；助力肿瘤长大和扩散，促进血管生长，帮助癌细胞转移。戒烟、积极治疗肝炎、管理慢阻肺，都是扑灭体内小火，减少癌症风险。

Q26：细胞因子是什么？

田攀文主任：细胞因子是免疫系统的信号兵，由T淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞及内皮细胞、成纤维细胞等分泌的小分子蛋白质，在细胞间传递信息，协调免疫反应，参与肿瘤监视。工作步骤：发出信号；接收信号，像钥匙开锁；传递信号到细胞核；执行任务，调节基因表达，指挥细胞反应。如伽马干扰素协助T细胞杀伤病原体，TGF-β负责免疫抑制。细胞因子既是治疗靶点，也能反映治疗效果，维持平衡很重要。

Q27：酸性环境为什么对免疫细胞不好？

田攀文主任：肿瘤细胞即使氧气充足也优先糖酵解，产生大量乳酸，使肿瘤微环境pH降到6.5—6.9，形成酸性环境。酸性环境抑制T细胞功能，降低增殖和细胞因子分泌；抑制NK细胞功能，减少颗粒酶、穿孔素；促进免疫抑制，增强调节T细胞、M2巨噬细胞功能；降低抗原呈递效率，抑制树突状细胞，让免疫系统无法识别癌细胞。

Q28：免疫治疗是不是越多越好？

刘安文主任：不是。就像开车，加速太快不安全，免疫太强会失控，把肿瘤杀掉的同时损伤正常脏器，导致免疫性肺炎、免疫性心肌炎等。免疫治疗一定平衡后适可而止。有观点认为“less is more”，少即是多，免疫不是越多越好，过度会带来一系列并发症。

饶创宙主任：免疫一定不是激活越多越好，免疫是平衡。自身免疫性疾病就是免疫不受控制，攻击正常组织，造成免疫相关不良反应甚至疾病。

Q29：保健品、灵芝孢子粉能抗癌吗？

董晓荣主任：保健品还没有太多循证医学证据。灵芝孢子粉没有大规模临床数据支持能提高治疗疗效，特别是免疫治疗疗效。有些患者吃灵芝孢子粉、富硒制剂、维生素后出现肝功能不良，转氨酶几百甚至几千。接受标准治疗，如靶向、免疫等，不太建议吃。若患者焦虑，可考虑灵芝泡水等安慰剂效应，但真正把生活习惯做好更好：早起早睡、规律作息、不焦虑、不熬夜、吃蛋白质丰富食物和纤维素。

Q30：健康人需要额外打T细胞、NK细胞吗？

胡洁主任：健康机体已经很平衡，不需要额外打。血液系统肿瘤CAR-T较成熟，实体瘤CAR-T还在研究。NK细胞不需要特定抗原识别，杀伤功能强，部分研究把NK细胞作为细胞治疗方向，但尚未批准。健康人本身就有NK细胞，不需要额外输注。健康人最好的保健方法是保持良好生活习惯：多锻炼，该吃吃，该喝喝，放松，别熬夜，不抽烟。

* 科普不能替代诊疗，具体方案请遵医嘱。