全球NETs药物格局，一张网，困住多少Biotech？

2004年德国科学家Volker Brinkmann等在《Science》上首次系统描述了一种奇特免疫防御机制，中性粒细胞把自身DNA释放到细胞外，形成一张布满抗菌蛋白的网，来捕获和杀死病原体。

研究人员将其命名为中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Traps，NETs）。

谁也没有想到这张原本用来抓细菌的网，会和自身免疫、血栓、肿瘤转移及多种炎症性疾病扯上关系。

20多年后，围绕这一机制开发的药物开始逐渐显山漏水！

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NETs：从抗菌防御，到自免帮凶

中性粒细胞是人体数量最多的循环白细胞，也是先天免疫的重要组成部分。面对感染，它们可以吞噬病原体、释放抗菌蛋白，还通过NETs把细菌困在细胞外。

但在自免中，这套机制被异常激活。

以类风关（RA）为例，患者中性粒细胞更易形成NETs。释放的DNA和组蛋白不仅能刺激炎症反应，经过瓜氨酸化修饰的蛋白还能成为自免系统识别的抗原，促进抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）的产生。

自身抗体形成的免疫复合物又反过来刺激中性粒细胞，释放更多NETs，形成持续放大的炎症循环。

NETs携带的中性粒细胞弹性蛋白酶可降解软骨中的蛋白聚糖，相关炎症刺激还可能通过RANKL通路促进破骨细胞形成，参与关节骨侵蚀。

NETs在免疫系统中处在一个很特殊的位置，连接了先天免疫、适应性免疫和组织损伤，也给自免药物开发提供了另一种思路。

当然，NETs升高究竟是疾病发展的原因，还是严重炎症造成的结果，目前还是一个重要的科学争议。

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靶向NETs的药物开发机制

NETs由DNA骨架、组蛋白和颗粒蛋白共同构成。

致病机制既来自这张网本身，也来自携带的自身抗原、蛋白酶和炎症刺激物。因此靶向NETs沿着形成、抗原生成、持续积累和组织损伤这条链。

NETs形成时中性粒细胞内部染色质需解聚才能向外释放。蛋白精氨酸脱亚氨酶4（PAD4）催化组蛋白瓜氨酸化，改变组蛋白与DNA相互作用，促进染色质松散。

那抑制PAD4就是在NETs释放前阻断其形成，但NETs形成 并不全依赖PAD4，抑制它并不能覆盖所有NETs形成机制。

当NETs及相关内容物进入胞外后，病理过程继续。胞外PAD2和PAD4可催化蛋白瓜氨酸化，增加免疫系统识别的自身抗原。

阿斯利康AZD1163抑制胞外PAD2/PAD4活性，减少新的瓜氨酸化抗原生成，干预胞外抗原加工。

Citryll的CIT-013结合NETs上瓜氨酸化组蛋白H2A/H4，调节NETs形成，促进巨噬细胞清除NETs。

另一干预则针对NETs的DNA骨架。正常情况，胞外核酸酶会分解这些DNA和染色质；当释放量超过清除能力，或相关酶功能不足时，这些物质会持续积累，刺激核酸感知通路和自身免疫反应。

Neutrolis等公司通过开发工程化核酸酶，增强清除过程。其中，DNASE1L3能处理染色质及部分蛋白包裹的DNA。不过去掉DNA后，组蛋白、弹性蛋白酶等成分仍能造成细胞毒和组织损伤。

这些药物机制最终都希望减少病理性NETs及其相关产物对免疫系统的持续刺激。

不同疾病关键环节可能不同，有的更依赖异常释放，有的更突出清除障碍，有的则与瓜氨酸化抗原生成密切相关。

这也是为什么同样围绕NETs开发药物，各公司选择的策略并不同。

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全球NETs药物Landscape：谁在真正推进？

1. Citryll：值得重点看的NETs抗体玩家

荷兰Biotech Citryll是当前NETs赛道典型的代表公司。

核心产品CIT-013是一款瓜氨酸化组蛋白H2A/H4单抗，抗体可以 识别并清除 释放到胞外的NETs炎症结构。

I期试验中，接受50 mg CIT-013剂量的3名活动性RA患者均出现不同程度的疾病改善。不过样本极小，不能据此得出药物有效的结论。

2025年9月，Citryll启动RA IIa期Citydream研究；同年12月，又在化脓性汗腺炎（HS）中启动第二项IIa期研究Citylights。

从产品开发角度，Citryll还有个值得关注的点。

2026年2月启动了一项PET-CT影像研究，用放射性标记的CIT-013观察药物的体内分布，及药物是否聚集于炎症病灶。

这项研究的价值不容小觑。NETs检测标准不统一、组织分布复杂，在人体中直接观察药物分布，有助于建立靶点作用与临床反应间的联系。

2. Neutrolis：不用抗体，直接降解NETs

美国的Neutrolis选择用工程化核酸酶降解NETs，核心技术平台exDNASE围绕DNASE1L3展开。

核心资产NTR-1011是一款白蛋白-DNASE1L3融合蛋白，利用蛋白工程改善药物半衰期，使其有机会用于需长期治疗的慢性自免疾病。

Ia期结果显示出可接受的安全耐受性和可预测的药代动力学，并计划推进SLE和RA患者的Ib期研究。

Neutrolis还有一特殊管线NTR-441，是DNASE1L3融合蛋白原型，在DNASE1L3缺陷相关重症SLE患者中获单例人体概念验证，为恢复DNASE1L3相关核酸清除能力提供初步人体支持。

但DNASE1L3遗传缺陷患者与普通SLE患者的疾病机制并不完全相同。前者的治疗结果能否外推到更大自免患者群体，仍需验证。

3. 阿斯利康选择PAD2/PAD4双抗

阿斯利康的入局，说明大型药企也开始认真评估这条赛道。

AZD1163是一款靶向PAD2和PAD4的双特异性抗体。

研究显示AZD1163能抑制患者血清和关节滑液胞外PAD活性，同时在实验条件下保留中性粒细胞多项基础功能。

设计很有意思，因为对自免疾病，靶向炎症上游固然重要，但如果过度抑制先天免疫，长期安全性是个大问题。

AZD1163试图在两个目标间找到平衡，目前已开始II期临床，计划入组320名中重度活动性RA患者，预计2027年11月完成主要终点评估。

抑制PAD活性能减少新的瓜氨酸化抗原形成，但患者体内已存在的自身抗体、免疫记忆和慢性炎症，并不自动消失。

因此AZD1163能否真正改变疾病活动，仍待临床验证。

4. 其他玩家：从PAD4小分子到长效核酸酶

除上述公司，还有几类值得关注的早期资产。

Jubilant Therapeutics较早布局PAD4小分子抑制剂，其JBI-1044是代表项目。

Protalix BioTherapeutics开发的PRX-119是PEG修饰的长效DNase I酶药，设计目标是降低NETs相关游离DNA。公开资料显示该药物在脓毒症和急性呼吸窘迫综合征动物模型中有一定效果。

还有一家好玩儿的Xenetic Biosciences，围绕DNase平台探索NETs在肿瘤微环境的作用，尤其是否会影响免疫细胞接近肿瘤及细胞治疗效果。

2026年9月Xenetic与瑞士Santersus签订换股协议。

Santersus的NucleoCapture平台利用选择性血液净化技术，移除循环NETs和相关物质。两家公司希望将Xenetic核酸酶平台与Santersus的体外清除路线整合，覆盖自免、危重症、移植和肿瘤等多个领域。

据公告，拟交易完成后，Santersus原股东预计持有合并公司85%股份，Xenetic原股东持有约15%。

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NETs参与这么多疾病，先做哪个？

NETs在RA、SLE、ANCA相关性血管炎、HS及多种疾病中都有研究，但疾病存在NETs，并不意味着就适合开发药物。

从立项角度，几个主要适应症的价值主张并不同。

RA优势是临床开发成熟，疾病评分、影像学骨侵蚀及治疗应答标准都比较清楚。同时，ACPA阳性患者与蛋白瓜氨酸化机制有较明确的联系。

问题是竞争太激烈，其他治疗已建立了相当完善的治疗体系。NETs药物即使有一定抗炎活性，也必须能在现有治疗基础上提供额外获益。

SLE情况有所不同。NETs清除异常、自身核酸暴露及I型干扰素通路有较强生物学联系，特别是DNASE1L3缺陷遗传背景下，靶点与疾病间的关系更直接。

但SLE具有高异质性，不同患者疾病驱动机制可能不同。如果缺乏生物标志物和患者分层，临床疗效很难拿到。

HS则有明显的中性粒细胞炎症特征，皮肤病灶也相对容易获取的局部组织研究材料，具有一定开发便利性。

ANCA相关性血管炎和抗磷脂综合征同样值得关注，NETs与血管损伤、免疫性血栓间存在大量机制研究。但要把相关机制转化成器官保护、减少复发或降低血栓事件等临床终点，仍需研究。

所以，NETs药物的适应症竞争可能不会简单遵循疾病市场规模排序。

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NETs药物会成为爆款么？

靶向NETs药物的难点是科学向临床疗效的转化。

首先，NETs在疾病中的因果地位尚不清楚。

虽然观察到RA患者NETs相关标志物升高，且部分指标随治疗后疾病活动改善而下降。但这说明NETs参与炎症过程，却无法证明直接抑制NETs能改变疾病进程。

其次，NETs检测也是难题。常用指标包括MPO–DNA、NE–DNA、瓜氨酸化组蛋白及Calprotectin等，但不同研究用的检测方法、样本来源和处理方式不统一。

对于Biotech说，如果无法建立可靠药效学指标，就很难证明药物改变NETs相关病理过程，也难以进一步建立量效关系。

而且NETs毕竟是正常抗感染防御的一部分，上游阻断形成，到下游降解或清除，都面临长期用药的安全性问题。

与此同时，NETs药物还面临成熟治疗的竞争，不能仅因机制独特，就获得市场空间。

未来两三年，值得关注已经进入临床的药物能否在随机对照研究中带来明确疗效，找到真正受益的患者，及建立足够可靠的药效学生物标志物。

如果这些问题得到解决，NETs才有机会从一个跨疾病的炎症机制，成长为具有独立商业价值的药物开发方向。

否则，这张网可能还会继续困住不少Biotech！

话不多说，欢迎加入胖猫的知识星球，一起深度研究自免创新药领域还有哪些搞钱的道道儿！