Cell Metab | 李隽团队揭示脂肪-骨骼肌互作调控新机制：NAD+刺激脂肪分泌蛋白因子抑制骨骼肌萎缩

运动能力和身体活动功能的下降是衰老过程中具有重要临床意义的表现之一。骨骼肌萎缩是导致衰弱、运动能力下降和功能障碍的重要因素。骨骼肌的生长、维持和功能不仅受到局部微环境的调控，还受到机体整体代谢状态的影响。NAD+作为维持细胞代谢稳态的重要代谢分子，其水平及代谢状态与衰老密切相关。鉴于骨骼肌是衰老过程中功能退化较为显著的组织之一，其正常生理功能又高度依赖能量代谢和细胞稳态调控，因此，NAD+代谢异常可能在骨骼肌衰老及相关功能障碍中发挥重要作用。以往研究多聚焦于骨骼肌自身NAD+随着衰老过程下降导致的生理或病理变化, 但是衰老引起的NAD+下降是同时发生在多个组织器官的系统性变化，因此可能存在跨组织的互作调控机制。然而，衰老导致的系统性NAD+降低如何通过组织间互作影响骨骼肌衰老的机制，目前仍知之甚少。

2026年10月14日，中国医学科学院基础医学研究所李隽研究团队在Cell Metabolism发表的题为An NAD+-responsive adipose signal coordinates inter-organ defense against muscle atrophy的研究论文，发现了提高脂肪组织NAD+水平，可促进其分泌脂因子Serpina3n，并显著改善骨骼肌萎缩，提高肌肉质量及运动功能；揭示了脂肪来源的循环因子Serpina3n通过增强骨骼肌中丙酮酸羧化酶（PC）的蛋白质稳定性，促进蛋白质合成和氧化代谢，从而拮抗骨 骼肌萎缩的作用机制；证明了补充Serpina3n蛋白可以作为针对衰老和疾病相关肌肉萎缩的潜在治疗方法。

研究团队首先观察到，在自然衰老以及顺铂诱导的早衰小鼠模型中补充NAD+的前体烟酰胺单核苷酸（NMN）可显著增加骨骼肌含量，并改善小鼠的运动功能。为了进一步探寻NMN改善骨骼肌萎缩的作用机制，作者在体外构建了肌管萎缩细胞模型。然而，在肌管萎缩细胞模型上尽管提高了细胞内NAD+水平，却不能有效改善肌管萎缩表型。这一结果提示，NAD+可能并非直接作用于骨骼肌组织发挥抗萎缩作用。作者猜想NAD+可能通过调控其他组织，间接影响骨骼肌的稳态与功能。脂肪组织作为重要的代谢和内分泌器官，可通过分泌脂因子参与组织间代谢通讯，并向远端组织传递代谢信息。近年来的研究表明，脂肪组织与骨骼肌之间存在密切的代谢联系，脂肪组织来源的代谢信号可能在骨骼肌稳态维持及功能调控中发挥重要作用。

为了验证上述猜想，作者通过脂肪组织蛋白质组学分析，探究 NAD+水平升高后脂肪分泌蛋白图谱发生的变化，并鉴定出脂因子Serpina3n。Serpina3n是具有高保守性的丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员。功能研究表明，注射Serpina3n重组蛋白能够显著改善自然衰老、肿瘤恶病质及肢体废用等多种小鼠疾病模型的骨骼肌萎缩。进一步地，作者通过构建脂肪组织特异性Serpina3n敲除小鼠，并结合Serpina3n中和抗体干预，进一步证实了脂肪组织是循环Serpina3n的主要来源，其分泌的Serpina3n可发挥改善骨骼肌萎缩的作用。

为进一步解析NAD+调控 Serpina3n 表达的分子机制，研究团队结合转录因子预测及蛋白质组学分析，筛选并鉴定出潜在的Serpina3n转录调控因子STAT1。研究结果表明，脂肪组织NAD+增加STAT1的蛋白水平及其在Serine 727位点的磷酸化，从而增强STAT1与Serpina3n启动子区域的结合，从而促进Serpina3n的转录及其分泌。

为进一步阐明Serpina3n发挥抗骨骼肌萎缩作用的下游机制，研究团队通过骨骼肌蛋白质组学分析，筛选并鉴定出Serpina3n干预后变化的潜在作用靶点PC。在此基础上，作者在AAV介导骨骼肌Pc敲低的小鼠模型上，通过Serpina3n干预实验，验证了PC在Serpina3n改善骨骼肌萎缩中的必要性。进一步结合骨骼肌代谢组学分析，发现Serpina3n可通过维持PC蛋白的稳定性，促进三羧酸（TCA）循环中间产物及氨基酸等代谢物的生成，进而增强骨骼肌蛋白质合成与氧化代谢，最终有助于维持肌纤维结构的完整性及骨骼肌的功能稳态。

综上所述，该研究揭示了脂肪组织NAD+通过STAT1转录调控Serpina3n，而分泌性脂因子Serpina3n通过维持骨骼肌中PC蛋白水平，进而调控骨骼肌蛋白合成及有氧代谢，发挥保护作用的潜在机制。这些发现拓展了对脂肪组织与骨骼肌之间内分泌代谢通讯的认识，也为探索衰老及疾病相关骨骼肌萎缩的干预策略提供了新的研究方向。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00391-8

制版人： 十一

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