里程碑！突破血脑屏障，阿尔茨海默病新药最新结果出炉

“祝贺Arrowhead团队！这是该领域的一项重大里程碑，未来还有继续改进的空间！这对患者来说是个好消息！”

10月14日，RNA干扰（RNAi）领域的先驱、Alnylam创始首席执行官John Maraganore博士在社交媒体上作出上述评价。当天，Arrowhead Pharmaceuticals公布了一项引人关注的临床结果：通过皮下注射，该公司开发的小干扰RNA（siRNA）疗法ARO-MAPT使健康志愿者脑脊液中的Tau蛋白水平在第105天最高平均降低73%，个体最大降幅达到85%。这一结果为皮下注射siRNA穿越血脑屏障、在中枢神经系统实现靶点抑制提供了重要的临床证据。

这一进展的意义可能远不止阿尔茨海默病。长期以来，如何将siRNA有效递送至肝脏以外的组织，一直是限制这类药物应用范围的主要挑战。如今，随着新型靶向配体和偶联递送技术不断取得突破，脂肪、肌肉、肺部以及中枢神经系统都已出现令人鼓舞的临床进展。siRNA药物的治疗版图，正在进一步拓展。

皮下注射突破血脑屏障，Tau蛋白水平持续降低

对于阿尔茨海默病而言，血脑屏障是一道难以逾越的关卡。它能够阻挡许多外来物质进入大脑，保护中枢神经系统，却也让药物递送变得格外困难。

siRNA可以通过RNA干扰机制，选择性降解与疾病相关的mRNA，从而减少相应蛋白的产生。但siRNA分子难以自行穿过细胞膜，更难以通过血脑屏障。为了将这类药物递送至中枢神经系统，研究人员此前通常需要采用鞘内注射等侵入性给药方式。

2023年，Alnylam与再生元（Regeneron）联合开发的ALN-APP便通过鞘内注射，在早期临床研究中实现了脑脊液中淀粉样前体蛋白相关生物标志物水平最高90%的降低。这款药物采用C16脂质偶联技术，以改善siRNA在中枢神经系统内的递送和分布。

Arrowhead的最新进展，则为通过皮下注射将siRNA递送至中枢神经系统提供了新的可能。

其候选药物ARO-MAPT采用该公司的靶向RNAi分子（TRiM）递送平台，将siRNA与靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的抗体Fab片段偶联，利用受体介导的转运途径跨越血脑屏障。

TfR1在血脑屏障内皮细胞表面高度表达，具有受体介导的内吞和转运能力。Fab片段通过识别并结合TfR1，帮助与之偶联的siRNA通过血脑屏障，进而向脑组织中的目标细胞递送。这种设计有望解决传统全身给药siRNA难以进入中枢神经系统的难题。

图片来源：Arrowhead Pharmaceuticals官网

ARO-MAPT通过降解MAPT基因转录产生的mRNA，减少Tau蛋白产生，有望延缓相关神经退行性疾病的进展。Tau蛋白异常聚集是阿尔茨海默病的重要病理特征之一，也与额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹等疾病密切相关。

在此次公布的1/2a期临床试验中，ARO-MAPT展示出显著且持续的靶点调控作用：

• 在12.8 mg/kg剂量组，受试者分别于第1天和第15天接受皮下注射，第105天脑脊液总Tau蛋白水平平均降低73%，个体最大降幅达到85%。

• 在2.1 mg/kg和6.4 mg/kg剂量组，受试者分别于第1、8、15天给药，第105天脑脊液总Tau蛋白水平分别平均降低40%和69%。

• 距离最后一次给药已经过去90天，Tau蛋白水平仍维持明显下降，提示未来存在每3个月甚至更长时间给药一次的可能性。

▲ARO-MAPT降低Tau蛋白水平的临床试验结果（图片来源：Arrowhead Pharmaceuticals官网）

安全性方面，目前公布的健康志愿者数据显示，ARO-MAPT总体耐受性良好，未报告严重的治疗期间不良事件，也没有因不良事件而停止治疗或退出研究的情况。

这项研究最重要的突破，在于通过相对便捷的皮下注射途径，获得了支持siRNA跨越血脑屏障、持续调控中枢神经系统靶点的人体证据。不过，研究仍处于早期阶段。此次报告的主要是健康志愿者中的脑脊液生物标志物结果，尚不能据此判断药物是否能够改善阿尔茨海默病患者的认知功能或延缓疾病进展。Arrowhead正在继续推进早期阿尔茨海默病患者队列的研究，预计于2027年公布进一步数据。

不止大脑，siRNA肝外递送的突破正在加速

ARO-MAPT的进展是siRNA药物递送技术不断演进的一个缩影。

过去几年，RNAi疗法已经在肝脏靶向治疗领域获得广泛的临床验证。其中，N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术发挥了关键作用。GalNAc能够与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体结合，帮助siRNA被肝细胞摄取，使皮下注射成为肝脏靶向RNAi疗法的重要给药方式。

但肝脏以外的组织，往往没有这样成熟且高效的递送途径。

为了突破肝外递送的障碍，研究人员正在开发脂质、多肽、抗体、小分子等不同类型的靶向配体和偶联策略。2026年以来，多个方向已经取得重要进展。

脂肪组织：双脂质偶联，实现对脂肪细胞的靶向递送

在减重治疗领域，靶向脂肪细胞的RNAi疗法已经展现出潜力。

今年1月，Arrowhead公布了另一款siRNA候选药物ARO-ALK7的1/2a期临床数据。ARO-ALK7旨在沉默脂肪细胞中的ACVR1C基因，减少其编码的ALK7受体蛋白的产生，以调节脂肪代谢及脂肪组织功能。

ARO-ALK7采用双脂质偶联（dual-lipid conjugation）策略，在siRNA正义链的5′端和3′端分别连接脂质基团，利用脂肪组织活跃的脂质摄取特征，促进siRNA进入脂肪细胞。

临床结果显示，在200 mg剂量组，给药第8周时，受试者脂肪组织中ALK7 mRNA水平平均降低88%，最大降幅达到94%。单次给药后，第8周还观察到经安慰剂校正的平均内脏脂肪减少14.1%。

肌肉组织：抗体与多肽配体，为siRNA打开新的递送通道

骨骼肌是另一个极具潜力、但递送难度较高的靶组织。

抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）提供了一种新的解决思路：利用抗体对细胞表面受体的识别能力，将寡核苷酸递送至特定细胞。

今年6月，诺华公布了delpacibart braxlosiran（del-brax）治疗面肩肱型肌营养不良症的1/2期FORTITUDE研究数据，其生物标志物队列达到主要和关键次要终点，显示疾病相关生物标志物及肌肉损伤标志物水平下降。

Del-brax是一种抗体-siRNA偶联物，由靶向TfR1的单克隆抗体AV01mAb与siRNA组成，利用骨骼肌细胞表面的TfR1介导药物摄取，进而抑制与疾病相关的DUX4基因表达。

针对肌肉递送，研究人员也在探索其他配体。例如，Arrowhead开发的ARO-DUX4采用靶向整合素αvβ6的多肽配体，并结合脂质药代动力学/药效学调节基团，以改善siRNA在肌肉组织中的递送和细胞摄取。

这些进展显示，即使针对同一种组织，也可能通过不同的配体和偶联设计实现有效递送。

肺部组织：三齿小分子配体，实现siRNA精准递送

今年9月，Nature Medicine发表的一项研究则为肺部递送提供了新的临床证据。

研究中的ARO-RAGE是一款采用吸入给药方式的siRNA疗法，通过靶向整合素αvβ6的配体促进siRNA进入肺部上皮细胞，抑制参与肺部炎症反应的RAGE蛋白表达。

与肌肉递送采用的多肽配体不同，ARO-RAGE使用一种三齿整合素靶向小分子配体，并将其共价连接至siRNA正义链。这种配体能够识别肺上皮细胞表面的整合素αvβ6，促进siRNA被细胞摄取。由于该偶联物具有良好的水溶性，无需额外使用脂质纳米颗粒进行包封，即可通过雾化吸入给药。

在1/2a期临床研究中，单次吸入184 mg ARO-RAGE后，健康志愿者支气管肺泡灌洗液中的可溶性RAGE蛋白水平平均最大降低90.2%。研究同时观察到持续的靶点抑制作用及初步良好的安全性和耐受性。

这些进展揭示了siRNA肝外递送的一项重要趋势：不存在一种适用于所有组织的通用递送策略，不同组织需要根据其生物学特征，采用不同的配体、连接子与偶联设计。通过脂质修饰利用组织摄取特征，通过抗体或多肽识别细胞表面受体，或通过小分子配体提高靶细胞的摄取效率，多样化的偶联策略正在成为拓展RNAi药物应用范围的重要工具。

突破递送边界，也需要突破药物开发的复杂性

肝外递送技术的发展，为siRNA药物带来了更多可能，也对药物发现、开发和生产提出了新的挑战。尽管偶联技术为将寡核苷酸递送到特定细胞或组织，并优化“药物特征”提供了机会，然而，偶联化学的复杂性给药物创新者带来了重大挑战。药明康德在化学业务上的丰富经验为开发这类新一代疗法打下坚实的基础。

药明康德旗下专注于寡核苷酸、多肽及相关化学偶联药物的WuXi TIDES可以为复杂的寡核苷酸偶联药物提供一站式解决方案，支持从药物发现到开发再到商业化生产。全面的平台能力包括寡核苷酸、多肽和小分子，涵盖配体、毒素、连接子、脂质、聚乙二醇（PEG）等。凭借丰富的经验，WuXi TIDES能够提供灵活的解决方案，项目周转时间短，并可为任何规模的序列设计、合成以及分析提供全面的支持。

对寡核苷酸偶联物的生物分析也面临独特的挑战。以AOC为例，AOC的分析通常不能只停留在总抗体的检测，而需要进一步评估完整AOC、已偶联寡核苷酸成分、游离或脱落的寡核苷酸成分，以及相关降解或代谢产物。因此AOC生物分析需要在检测对象定义、平台选择、样本处理、方法选择性、灵敏度和稳定性等方面进行有针对性的设计。针对AOC的多组分和多检测重点特点，药明康德生物分析部（WuXi BAS）已建立覆盖PK、免疫原性和药效/生物标志物分析的综合支持能力，在PK表征方面，团队可根据检测对象选择ELISA/MSD、LC-MS/MS、hybrid LC-MS/MS、RT-qPCR/qPCR、ddPCR、Hybrid ELISA和Hybrid-MSD等平台，支持总抗体、完整AOC、偶联或未偶联寡核苷酸及相关成分的分析。在免疫原性评估方面，BAS可基于分层检测策略，结合分子组成考虑抗体部分、寡核苷酸成分、连接子或偶联相关新表位等潜在免疫反应来源；在药效和生物标志物分析方面，BAS可围绕作用机制结合分子检测、蛋白检测、流式细胞术以及病理相关平台，支持靶标调控、下游药效变化以及相关生物标志物的综合评估。

递送边界的拓展，正在打开siRNA更广阔的应用空间

RNA干扰为调控疾病相关基因提供了一种重要的治疗手段，但药物能否抵达正确的组织和细胞，始终决定着这一技术可以应用于哪些疾病。

肝脏靶向递送的成功，已经让siRNA成为获得临床验证的治疗模式。如今，脑部、脂肪、肌肉和肺部递送取得的进展，正在进一步拓展siRNA的应用边界。

Arrowhead的最新结果是其中一个重要的里程碑。随着更多递送策略获得人体临床验证，并逐步克服药物开发和生产挑战，siRNA疗法有望为更多此前缺乏有效治疗选择的疾病带来新的可能。

参考资料

[1] Arrowhead Pharmaceuticals Announces ARO-MAPT Interim Phase 1/2a Clinical Data Demonstrating Deep and Durable Tau Reductions in Healthy Volunteers. Retrieved October 14, 2026, from

https://arrowheadpharma.com/en-us/newsroom/arrowhead-pharmaceuticals-announces-aro-mapt-interim-phase-12a

[2] Alnylam and Regeneron Report Positive Interim Phase 1 Clinical Data on ALN-APP, an Investigational RNAi Therapeutic for Alzheimer's Disease and Cerebral Amyloid Angiopathy. Retrieved October 14, 2026, from https://investors.alnylam.com/press-release?id=27441

[3] 2024 Summer Series of R&D Webinars: CNS Programs. Retrieved October 14, 2026, from https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/409cfbf1-91a7-4544-a688-ce8debfcd2ce

[4] September 2026 Corporate Update: ARO-MAPT Delivery Platform and Clinical Development. Retrieved October 14, 2026, from https://stockanalysis.com/stocks/arwr/transcripts/221271-status-update/

[5] 2024 Summer Series of R&D Webinars: Obesity Programs. Retrieved October 14, 2026, from https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/d8586ad7-50f8-4973-9576-e49542a893e7

[6] Arrowhead Pharmaceuticals. Arrowhead Pharmaceuticals Announces Interim Clinical Data on RNAi-based Obesity Candidates Showing Weight Loss in Obese Patients with Diabetes and Improved Measures of Body Composition. Retrieved October 14, 2026, from https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-announces-interim-clinical-data-rnai

[8] Novartis delpacibart braxlosiran (del-brax) Phase I/II study in facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) meets primary biomarker endpoint. Retrieved October 14, 2026, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-delpacibart-braxlosiran-del-brax-phase-iii-study-facioscapulohumeral-muscular-dystrophy-fshd-meets-primary-biomarker-endpoint

[9] O'Carroll M, et al. (2026) Inhaled siRNA therapy targeting RAGE for pulmonary inflammation: a first-in-human randomized trial. Nature Medicine, https://www.nature.com/articles/s41591-026-04607-z

免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。