博十年，向愈行 | ALKconnect 2026：从治疗到治愈，ALK阳性肺癌率先交出的答案

*仅供医学专业人士阅读参考

ALKconnect 大会聚焦肺癌多靶点探索，ALK阳性NSCLC双重防线机制与长期数据，为“临床治愈”提供了可验证的实现路径。

2026年9月25–26日，ALKconnect学术大会于希腊雅典召开。会议聚焦ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的前沿循证进展，并将EGFR联合治疗、KRAS靶向治疗、双特异性抗体及抗体药物偶联物（ADC）等肺癌精准治疗的最新进展纳入议程，旨在以更广阔的视野审视各驱动基因亚型的治疗现状。会议传递出明确信号：当其他驱动基因亚型仍在积累长期生存证据时，ALK阳性NSCLC已凭借持续累积的循证证据，率先将“临床治愈”从学术愿景推向可讨论的治疗目标。

值此契机，医学界肿瘤频道特邀季有信教授，结合2026年ALKconnect大会报告内容与ALK阳性NSCLC领域最新进展，解析ALK阳性NSCLC从“治疗”迈向“临床治愈”的循证依据。

直击三条进展路径，确立一线治疗三大目标

ALKconnect大会以三个层层递进的问题开场：如何实现深度且持久的疾病控制？如何预防未来的中枢神经系统（CNS）事件？如何延缓或阻断ALK依赖性逃逸？这三个问题，恰对应ALK阳性NSCLC难以企及“治愈”的根本原因，即疾病进展的三条逃逸路径：全身进展、颅内转移与获得性耐药[1-3]。肿瘤细胞经由这三条路径逃脱治疗控制，使疾病难以处于长期维持稳定状态。

三条逃逸路径，直接决定了一线治疗的目标设定：针对全身进展，需实现深度且持久的全身控制；针对颅内转移，需主动预防新发脑转移；针对获得性耐药，需控制耐药演化。三者之中，深度全身控制是长期获益的基础，颅内预防与耐药管理则是在此之上主动构筑的两道防线。正是基于这一目标框架，“慢病化”成为临床可及的中期目标，而临床治愈是其背后的终极方向。

实现上述三重目标，对一线治疗药物提出了更高要求：单一药物需同时覆盖全身控制、颅内防护与耐药演化三个维度。

从结构优势到长期验证：三个治疗目标的七年路径

洛拉替尼的大环酰胺结构，正是围绕这三个目标设计的。其结构带来三个机制特点：强抑制、易穿越、广覆盖。而CROWN研究7年随访，则从全身控制、颅内防线、耐药演化与剂量管理四个维度，对这三个目标进行了长期验证。本次大会上，Jessica Lin教授在总结当前治疗格局时指出，新一代ALK-TKI在抑制强度、CNS穿透和耐药覆盖方面持续提升，与三个治疗目标高度一致；Ben Solomon教授则在大会报告中解读了CROWN 7年随访数据，为这些目标提供了长期验证。

在深度且持久的全身控制方面，洛拉替尼的大环酰胺结构使其几乎完全嵌入ALK激酶域ATP结合口袋，IC50低于0.07 nM，可在极低浓度下强效抑制ALK，为深度缓解和长期全身控制奠定基础[4]。CROWN研究7年随访显示，洛拉替尼组中位无进展生存期（PFS）仍未达到，7年PFS率55%，疾病进展或死亡风险降低81%（HR=0.19，95% CI 0.13–0.26）；治疗满2年未发生PFS事件的患者，未来5年继续保持无进展的概率高达79%[5]。

图1 CROWN研究7年随访条件PFS分析：治疗满2年未发生PFS事件的患者，未来5年继续保持无进展的概率为79%

在主动预防新发脑转移方面，洛拉替尼分子量仅406 Da，低于CNS药物常用的450 Da阈值，且P-gp/BCRP外排比低，血脑屏障穿透率高，可在CNS内维持有效浓度，从而实现对脑转移的主动预防[6，7]。CROWN研究7年随访显示，7年无颅内进展率92%，颅内进展风险较克唑替尼降低94%（HR=0.06，95% CI 0.03–0.12）；基线无脑转移人群中，7年预防脑转移的概率达到96%；基线脑转移人群中，7年无颅内进展的概率达到83%[5]。Ben Solomon教授强调，所有颅内进展事件均发生在最初30个月内，此后未再出现新的颅内事件，说明颅内保护具有持久性，而非短期效应。

在控制耐药演化方面，洛拉替尼的大环结构受空间位阻影响小，可覆盖包括G1202R在内的已知ALK耐药突变，从源头降低靶内耐药的发生风险[7]。CROWN研究7年随访ctDNA分析显示，治疗结束时未检测到新发ALK激酶域二次耐药突变，提示耐药机制更多转向旁路通路[5]。Jessica Lin教授在报告中指出，尽管一线洛拉替尼显著延缓了靶内耐药，但耐药演化和残留病灶仍是实现慢病化的关键挑战，未来需要更多策略来应对旁路通路和残留细胞。

图2 CROWN研究7年随访洛拉替尼治疗结束时ctDNA耐药机制分析

此外，CROWN研究7年随访的剂量调整分析显示，治疗26周内减量与未减量患者的中位PFS均未达到，100 mg、75 mg与50 mg三个剂量水平的PFS与至颅内进展时间均无差异[5]。本次大会上，Geoffrey Liu教授提出PMMR框架，强调通过主动监测和管理不良反应，规范剂量调整可保障长期用药安全性和依从性，且不影响疗效。这为临床医生在长期管理中主动干预不良反应提供了信心。上述数据从全身控制、颅内防线、耐药演化及剂量管理四个维度，为三个治疗目标的长期可行性提供了完整验证。

图3 CROWN研究7年随访：洛拉替尼治疗前26周内剂量调整不影响长期全身及颅内疗效

平台期之后：共识达成与指南推荐

CROWN研究7年随访的临床意义不仅体现在PFS数值上，更体现在生存曲线的形态：随着年进展率降至约3%[5]，PFS曲线进入平台期，提示部分患者可长期维持无进展状态。这一长期无进展状态，正是“临床治愈”讨论的核心。

从临床终点看，ALK阳性NSCLC的疗效评价体系已由客观缓解率（ORR）、中位PFS等传统指标，扩展至7年PFS率、年进展率与至颅内进展时间；终点指标的选择变化，反映了治疗目标的提升。《中国ALK阳性晚期NSCLC“临床治愈”蓝皮书》将一线治疗后无进展生存≥5年作为评价“临床治愈”的时间标准。2026年WCLC医患调研显示，80%的医生与患者认可这一概念；至蓝皮书发布时，医生认可度升至90.53%，患者认可度升至84.00%。临床治愈并非指肿瘤完全消失，而是指在有效治疗干预下，患者达到并长期维持无进展状态。

共识形成之后，指南随之作出明确回应。2026年ASCO动态指南更新（2026.3.3版）将洛拉替尼列为ALK阳性晚期NSCLC一线优选药物，阿来替尼或布格替尼作为替代选择，尤其适用于身体虚弱的老年患者，以及合并心脏或中枢神经系统共病的患者[8]。相比上一版（2026.3.2版），本次更新首次明确区分“一线优选”与“替代选择”。这一推荐主要基于CROWN研究7年随访所展现的长期获益。

上述ASCO 推荐建立在三方面循证基础之上：其一，洛拉替尼实现持久的全身与CNS双重控制。7年随访中，洛拉替尼mPFS超过7年，7年PFS率达55%；基线无脑转移人群7年预防脑转移概率达96%，基线脑转移人群7年无颅内进展概率达83%。这意味着洛拉替尼同时实现了全身疾病控制和颅内保护的长期维持。其二，长期卓越疗效与稳定平台期。第2年无进展的患者中，79%至第7年仍无疾病进展；且前26周内减量者的PFS和颅内控制与未减量者无明显差异，说明剂量调整不影响长期获益。其三，预设亚组一致获益。无论年龄高低、性别、亚裔或非亚裔、有无基线脑转移，洛拉替尼在不同亚组中的获益方向均高度一致，提示其适用范围不局限于特定人群。

这一推荐不仅是对一线用药排序的调整，更是对“长期疾病控制”这一治疗目标的确认，也为ALK阳性NSCLC从“延长生存”迈向“临床治愈”提供了重要的实践依据。

肺癌精准治疗全景：多靶点探索与ALK的长期证据

“临床治愈”并非ALK独有的议题，而是整个肺癌精准治疗领域共同的方向。ALKconnect 大会将EGFR、KRAS、ADC与双特异性抗体等进展纳入同一议程，其意义在于从更广泛的视野审视各驱动基因亚型的治疗现状。

EGFR领域与ALK同属“3+X”一线起始模式，但两者的证据成熟度并不相同。EGFR的3+X仍在联合策略、治疗时长和高危人群获益平衡中继续探索，多项研究显示联合方案较单药可进一步延长PFS[9，10]；但真实世界中89%–95%的EGFR突变NSCLC患者合并至少一项高危特征，包括TP53共突变、脑转移、L858R突变等[11]，提示该人群内部异质性仍然显著，联合策略的长期获益与安全性平衡仍需更多数据积累。

图4 EGFR突变NSCLC真实世界高危特征分布

KRAS领域，G12C抑制剂已确立后线地位，G12D等亚型药物仍在早期开发阶段，以佐来曲替尼为代表的KRAS G12D抑制剂在经治NSCLC中显示出抗肿瘤活性，ORR 52%、疾病控制率（DCR） 93%[12]，但其疗效持久性、一线地位及临床治愈潜力仍有待更长期随访验证。

图5 KRAS G12D抑制剂佐来曲替尼在经治NSCLC中的抗肿瘤活性

ADC与双特异性抗体正在为后线及广泛人群提供新选择，TROP2 ADC在NSCLC中呈现出多种结构设计与载荷差异，不同产品在药物抗体比（DAR）、连接子、半衰期及旁观者效应上各有不同，双特异性抗体也在探索新的免疫靶向组合；但二者当前定位更多在于扩展治疗选择与克服耐药，而非某一驱动基因人群的一线治愈路径。

图6 TROP2 ADC结构多样性

这些进展共同推动肺癌精准治疗向前发展，但多数仍处于扩展治疗选择或克服耐药阶段，尚未形成临床治愈的完整叙事。相比之下，ALK阳性NSCLC已凭借CROWN研究7年随访证据，将临床治愈从学术讨论推进至有据可循的实践层面。7年随访中持续的平台期、颅内保护的长期维持，以及靶内耐药的低发生率，共同构成了ALK区别于其他靶点的证据特征。当其他靶点仍在探索如何延长生存时，ALK已率先走通了从治疗到治愈的验证路径。

小结

ALKconnect 大会呈现的肺癌精准治疗全景中，各靶点都在寻找自己的长期获益路径。ALK阳性肺癌之所以能率先讨论“从治疗到治愈”，不是因为某一个数据更突出，而是因为治疗目标、临床终点和患者长期状态已经被放在同一条证据链上检验。当其他靶点还在回答“能延长多久”时，ALK已经在回答“如何让长期无进展成为可追求的目标”。

专家简介

季有信 教授

• 康复大学青岛中心医院，肿瘤内科· 综合治疗一科

• 主任医师、教授、博士

• 综合治疗一科主任

• 美国政府杰出人才

• 纽约大学、北岸大学博士后高级研究员

• 青岛市抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主任委员

• ASCO全职委员

• ESMO会员

• 斯隆凯瑟琳癌症中心访问学者

• 研究方向：肿瘤发病机理研究及精准治疗，肺癌等实体瘤的靶向与免疫治疗

• 代表性成果与荣誉：发表SCI 论文 65 篇，获省、市科技进步奖多项

参考文献

[1] Garcia Campelo R, et al. Depth of response and progression-free survival in patients with advanced ALK-positive non–small-cell lung cancer treated with lorlatinib. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl):8589.

[2]Liu, Geoffrey et al. Real-world incidence, prevalence, and clinical impact of brain metastases in patients with ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer treated with first-line ALK tyrosine kinase inhibitors. Lung cancer (Amsterdam, Netherlands) vol. 212 (2026): 108858.

[3]Yoda S, et al. Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations in ALK-Positive Lung Cancer. Cancer Discov. 2018;8(6):714-729.

[4]Johnson TW, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014;57(11):4720-4744.

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