他两次被诺贝尔奖“忽略”

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David Baulcombe出任剑桥三一学院院长 来源：剑桥三一学院

撰文 | 孙一丹

责编 | 陈晓雪

二十世纪90年代，戴维·鲍尔库姆（David Baulcombe）与安德鲁·汉密尔顿（Andrew Hamilton）在植物中发现了一些小RNA（Small RNAs）可以调控基因的开关，这一工作颠覆了人们对基因调控方式的固有认知。

此前，人们一直认为遗传信息只会沿着 “DNA-RNA-蛋白质” 这一固定方向流通，细胞内的基因最终通过影响蛋白质表达来实现生命体正常运转。从发育分化形成特定的细胞结构，到决定细胞的生存或死亡，RNA在其中扮演的角色都只是辅助蛋白质的产生，并不会直接产生影响。

但是随着RNA直接对基因的表达进行干扰这一现象在越来越多物种中被发现，人们开始认识到，RNA不仅仅辅助蛋白质的表达，它的作用范围比想象中更广。

虽然鲍尔库姆他们在植物中发现的RNA链只有20个核苷酸长，却可以让基因 “沉默” ——关闭基因，防止基因发挥作用。这一发现掀起了新的热潮——研究细胞如何受小RNA影响。这些工作加深人们对基因调控方式理解的同时，也让人们得以开发新的遗传工具来改善农业和人类健康。

David Baulcombe 来源：剑桥三一学院

西米德兰兹郡位于伦敦西北110英里，曾经称为沃里克郡，这片因莎士比亚出生地而闻名的土地孕育了无数名人，其中就包括1952年出生的戴维·鲍尔库姆。

对藻类、苔藓和其他 “低等植物” 着迷的戴维·鲍尔库姆，进入利兹大学学习。通过广泛的阅读论文，他了解到真核生物的基因调控将是一个充满意义的问题——这些答案将为生命科学许多领域提供新的启示。

基因的开启和关闭这个主题一直贯穿着他随后的研究课题。他回忆说：“当时我认为选择哪种类型的生物去研究基因的表达并不重要，因为涉及基因调节的重要机制应当在动植物中普遍存在，事实证明也的确如此。”

1977年，在约翰·英格尔（John Ingle）指导下，凭借着对维管植物中信使 RNA（Messenger RNA）的研究，鲍尔库姆获得爱丁堡大学博士学位。随后三年，他远赴北美，先后在麦吉尔大学、乔治亚大学做博士后研究。

1980年12月，鲍尔库姆回到英国加入剑桥大学植物育种研究所。 他最初担任高级科学官，六年后成为首席科学官。在这一时期他和同事合作，鉴定了烟草脆裂病毒（Tobacco Rattle Virus）的RNA-1的完整核苷酸序列和与其他病毒之间的同源性。对于烟草脆裂病毒的研究，也为之后小RNA的发现埋下伏笔。

1988年，鲍尔库姆离开剑桥来到诺里奇，以高级研究科学家身份加入塞恩斯伯里实验室（Sainsbury Laboratory），并于1990年至1993年和1999年至2003年两度担任该实验室负责人。1998年他被任命为东英吉利大学名誉教授，并且于2002年获得该校正式的教授岗位。

出于对抗病毒的兴趣，鲍尔库姆继续深入植物遗传学，关于小RNA干扰的研究，也是在这段时间完成的。

早在1928年，RNA沉默现象就已在植物中被发现。温加德（S. A. Wingard）发表论文描述了一种烟草感染现象：最初土耳其烟草植株的叶片在接种烟环斑病毒而患病坏死，但23天后，上部叶片上的环形斑点症状逐渐减少，并且逐渐恢复正常；不仅如此，这些叶片在获得免疫力的同时还可以抵抗二次感染。

种种现象说明，叶片以某种方式变得对病毒免疫，获得抗性的叶片不仅可以痊愈，而且能够抵抗继发性的感染。但在当时，这种现象是一个 “谜”，人们没有办法解释烟草叶片的自我恢复，也无法解释叶片如何获得特异性的抗病毒特性。

随后几十年，科学家们在一系列看似不相关的实验里，逐渐靠近真相。其中，在牵牛花实验中发现外源基因引入会影响内源基因的表达，即基因沉默现象。

20世纪90年代，加里·鲁维科（Gary Ruvkun）和维克托·安博斯（Victor Ambros）也发表过关于存在类似的小RNA链（一种现称为miRNA的RNA）的文章。但是这些结果像是散落拼图的一角，人们无法判断其中的意义，所以没有引起太多关注。 直到RNA干扰（RNA interference，RNAi）被发现，这些线索才一个一个被拼接起来。

1998年，在大西洋彼岸，美国分子生物学家安德鲁·法尔（Andrew Fire）和克雷格·梅洛（Craig Mello）在线虫中发现长双链RNA，通过注射长的RNA可以使基因沉默，这一过程被称为RNA干扰。

David Baulcombe 来源：剑桥三一学院

几乎同一时间，戴维·鲍尔库姆和他的小组开始研究基因沉默。他们怀疑基因沉默是植物自然防御病毒的一种方式，可同时靶向细胞和病毒mRNA。随后他和安德鲁·汉密尔顿分别通过转基因诱导和病毒诱导获得了转录后基因沉默的番茄植株。在分析这些番茄植株的mRNA情况时，他们在琼脂糖凝胶底部发现一段25个核苷酸长的序列，通过杂交验证，发现这段小RNA序列与mRNA序列互补。

这一发现在1999年被总结成一篇极具开创性的论文并发表。鲍尔库姆和同事指出，小RNA链与基因沉默有关，它是RNA介导的基因沉默的特异性决定因素，这些小RNA（现称为小干扰RNA，small interference RNA，siRNA）可以引导特定基因的沉默。

很快，研究人员还发现，之前在线虫中发现的，行使RNA干扰的双链长的RNA必须先经历切割，形成小RNA才能指导基因沉默。显然，鲍尔库姆对于沉默机制提出了更详细的解释，大家认识到RNA的运作方式比想象的复杂。这一发现打破了 “小RNA调节仅局限于线虫” 的看法，表明这些小调节RNA可能存在于许多生物体中。并且鲍尔库姆成功实现通过病毒来关闭植物宿主中的基因，完善了小RNA干扰技术。

利用RNA调节基因开关的防御机制后来被认为是动植物基因表达调节的核心，这一发现为基因调控打开了新的大门。科学家可以通过小RNA干扰来实现基因的沉默，从而判断基因的功能。在基础医学中，利用小RNA干扰来沉默与疾病或病毒相关基因构成了研发新药的基础。

2007年之后，鲍尔库姆致力于小RNA沉默和表观遗传学的研究。在一些实验中，他发现虽然宿主DNA序列并未改变，但病毒诱导宿主所产生的基因沉默甚至可以持续很多代。他认为这些机制在杂交作物中十分重要，不仅帮助理解进化，还将在植物育种中发挥重要作用。

RNA干扰的发现是极具开拓性的成果，极大地助力基因调控，因此当之无愧地斩获了2006年诺贝尔生理学或医学奖。但是这一奖项也引起轩然大波，因为它只授予安德鲁·法尔和克雷格·梅洛——表彰两位在线虫中发现的RNA干扰。

当时，英国剑桥大学生物技术学院及比利时弗兰德生物技术研究院的三名科学家在《自然》发表评论文章为鲍尔库姆抱不平，“虽然诺贝尔奖经常出现争议，但这次几乎是一个严重错误，因为从事植物研究的工作人员被忽略了。” 小RNA干扰的发现和实现都是在对植物和植物病毒的研究中获得的，诺贝尔委员会无视了这些工作所做出的贡献。

相关研究在2024年再次‌获得诺贝尔生理学或医学奖。当年的获奖者是维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）‌，获奖理由是发现‌微小RNA（microRNA）及其在转录后基因调控中的作用‌。

戴维·鲍尔库姆再次被忽视。而2008年拉斯克临床医学研究奖，除了颁给安布罗斯和鲁夫昆，还颁给了鲍尔库姆。

戴维·鲍尔库姆这样评价自己的工作：“我是自然界的水管工，致力于在复杂的管道系统中找到水管泄漏的位置并且修复它。我的工作需要一点常识和想象力，从而提出关于水管的工作方式的假设。为了验证这些想法，我还需要一些动手技巧。在我关注的管道系统（一种植物）中，我研究如何正确地接通这些管道（调节网络），从而不仅确保热水和冷水在正确地位置流出，还能够确保这些水流地温度和压力（控制模块）。”

戴维·鲍尔库姆在漫长而杰出的学术生涯中获得了许多荣誉，包括在2009年被授予爵位。而他表示：“我最满意的是看到自己的孩子成为优秀而有爱心的人。”