浙江
糖尿病足感染中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和碳青霉烯耐药大肠埃希菌形成的生物膜，常使创面难以愈合，并显著增加住院和截肢风险。2026年10月14日，上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院李福伦、张磊、东华大学杨光团队完成了题为《Rhein-induced free fatty acid generation cooperates with silver ions for biofilm-infected diabetic wound healing》的研究，他们联合临床蛋白组学、代谢组学和动物实验，分析愈合与非愈合糖尿病足感染组织的脂质代谢差异，并构建负载大黄酸和银离子的可注射角蛋白水凝胶，用于耐药生物膜感染创面。
研究团队收集了45例MRSA/CREC生物膜感染的糖尿病足溃疡患者，经过3个月随访后，将创面面积缩小超过50%的患者归为愈合组，低于50%的归为非愈合组。愈合组创面组织中LDLR、LDLRAP1/ARH和Clathrin表达升高，LDL-C内吞通路被激活，游离胆固醇、氨基酸和游离脂肪酸水平增加，血浆LDL-C与游离脂肪酸呈负相关，DMIST评分与创面组织游离脂肪酸也呈负相关。非愈合组表现出较低的LDL-C利用和游离脂肪酸生成，生物膜持续存在，炎症和氧化脂质水平更高。
他们制备的Ker/Ag+/Rh水凝胶以再生角蛋白为唯一基质，通过角蛋白巯基与Ag+形成动态Ag-S交联，大黄酸通过羧基与Ag+配位，室温物理混合即可成胶，并具备可注射、自愈合和缓释性能。体外对MRSA和CREC，大黄酸与Ag+的FIC指数低于0.5，Ker/Ag+/Rh的杀菌率达到98.79%和97.73%，明显优于万古霉素、头孢克肟和单用Ag+，并破坏细菌膜、抑制生物膜形成，下调icaA/B/C、fnbA、ompA、papC和KpsM等毒力基因。在T2DM小鼠和大鼠混合感染模型中，水凝胶加速创面闭合，第3天细菌负荷降低2至3个log10，减少MPO阳性中性和Cit-H3相关NETs，并降低IL-1β、IL-6和TNF-α水平。
机制分析中，网络药理学、临床多组学和小鼠脂质组学共同指向LDL-C内吞通路，定量脂质组显示Ker/Ag+/Rh处理后EPA明显升高。大黄酸分子对接LDLR的结合能为-8.702 kcal/mol，可结合并上调LDLR、LDLRAP1/ARH和Clathrin，增强血管内皮细胞对LDL-C的内吞，产生游离胆固醇、氨基酸和游离脂肪酸，其中EPA被鉴定为关键抗菌脂肪酸。PCSK9可逆转大黄酸对LDLR通路和EPA生成的促进作用，Clathrin抑制剂PCZ会削弱创面愈合和抗菌效果，外源EPA则恢复这些效应。EPA在0.1至0.8 mM范围内剂量依赖地杀灭浮游MRSA/CREC并破坏生物膜，0.4 mM和0.8 mM时显著降低生物膜内细菌活性，还能促进感染条件下HUVEC迁移。研究团队把宿主LDL-C代谢产物转化为内源性抗菌分子，并让EPA与Ag+协同抑制生物膜再形成，为耐药生物膜感染的糖尿病创面提供了新的联合治疗思路。
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