杭州师范大学张萍露课题组Org. Lett.：钴催化2,3-二取代共轭二烯的硼氢化：立体发散性构建E-和Z-四取代烯烃

导语

四取代烯烃骨架在药物和材料科学中应用广泛，但Z/E构型的精准控制是合成化学中的难题。近日，杭州师范大学张萍露课题组发展了一种配体控制的钴催化立体发散性硼氢化反应，以2,3-二取代1,3-二烯为底物，可高选择性地分别构建Z-和E-四取代烯烃。相关研究成果发表在Org. Lett.上（Org. Lett. 2026, DOI: 10.1021/acs.orglett.6c03662），第一作者为硕士研究生骆紫薇，通讯作者为张萍露。

背景

配体控制的钴催化立体发散性硼氢化反应，分别构建E-和Z-四取代烯烃。

多取代烯烃是药物和有机材料中普遍存在的骨架，双键的几何构型对其性质有极大的影响，有些Z/E异构体甚至表现出相反的药理活性（Scheme 1A）。因此，实现对多取代烯烃Z/E构型的精准控制具有重要的意义。从相同原料出发，立体发散性地分别获得两种异构体是一种理想的策略。近年来，借助炔烃官能团化、烯烃复分解、偶联反应和光催化烯烃异构化等手段，实现二取代和三取代烯烃的立体发散合成已有显著进展。然而，四取代烯烃的立体发散性合成仍存在较大挑战。与二取代或者三取代烯烃相比，四取代烯烃的Z/E构型能量差异更小，空间位阻更大，立体选择性的调控更加困难（Scheme 1B）。目前，已报道的方法中对底物的电子性质或构型有特殊要求。而以共轭二烯为原料，发散性地合成E-和Z-四取代烯烃尚未报道。

共轭二烯的硼氢化反应可将硼酸酯基团引入四取代烯烃结构中，大大拓展其应用领域。然而该反应面临多个选择性难题，包括共轭加成与非共轭加成的区域选择性、马氏与反马氏加成区域选择性、两个不等价双键之间的化学选择性，以及产物中双键的Z/E构型或手性中心的立体选择性。本工作中，作者通过配体调控，实现了钴催化的2,3-二取代1,3-二烯的立体发散性硼氢化反应，获得了一系列硼酸酯官能化的Z-和E-四取代烯烃（Scheme 1C）。

Scheme 1.Polysubstituted Alkene Synthesis

图文解析

首先，作者以对称的2,3 -二苯基取代的二烯1a为模型底物，与频哪醇硼烷（H-Bpin）进行反应（Figure 1），并考察了一系列N,N′-双齿和N,N′,N″-三齿配体对反应选择性的影响。在Co(acac)₂催化条件下，使用N,N′-双齿联吡啶类配体时，反应体系呈蓝色，得到以Z构型为主的1,4-加成产物2a（L2-L4），其中L4可实现高效的Z选择性。改用CoBr₂并协同还原剂，及N,N′,N″-吡啶二亚胺类三齿配体时，反应体系呈紫红色，得到以E构型的3a为主产物（L5-L8），其中L7以较高产率得到>20:1的E/Z选择性。催化体系中Co的显著颜色差异可能反映了配位状态或氧化状态的不同。

Figure 1.Reaction development

在确定了最优反应条件后，作者考察了该立体发散性合成的底物适用范围（Table 1，左侧）。就Z选择性而言，苯环上无论含有是供电子基团（1b-1f）还是吸电子基团（1g-1k）的对称底物均可兼容；腈基、酯基等可用于进一步转化的官能团均能适用（1l-1n）。杂芳基取代的二烯1o与脂肪族取代的2,3-二烯1p、1q也能反应，给出中等产率和良好的选择性。对于带有两个不同取代基的非对称共轭二烯（1r-1u）而言，两个不等价的双键会导致反应过程中产生多样且复杂的异构体。在实验过程中发现，烯烃两侧取代基的空间效应和电子效应对区域选择性的影响不大，反应获得中等的化学选择性，然而立体选择性良好，仍以Z构型产物为主。

Table 1.Scope of the Reaction

对E选择性而言（Table 1，右侧），供电子（1b-1f）或吸电子（1g-1k）取代的对称二烯，无论取代基位置，均能以56-96%的产率和良好的立体选择性得到相应E构型产物；联苯和萘基取代的二烯（1w、1x）也能顺利转化，给出高E/Z比；苯并二氧杂环、甲酯（1m、1n）以及杂芳基取代的二烯1o均可耐受。脂肪族二烯1q生成3q时E/Z比约1.2:1，这体现了该方法在脂肪族底物上的局限。就非对称共轭二烯而言，苯基取代基的空间效应和电子性质对区域选择性均无显著影响，立体选择性依然出色（1r-1t），说明在两个电子性质相近的双键之间实现化学选择性仍具挑战。

克级实验证实该反应具有良好的实用性，分别以78%和84%的产率得到2a和3a，立体选择性均大于20:1；后续衍生化可应用于水解，环氧化和Zweifel烯基化转化反应中，并以高产率与高立体选择性得到相应产物。

Scheme 2.Mechanistic Investigation

机理探究（Scheme 2）：控制实验首先检验了产物的异构化过程（Scheme 2a）：将Z-烯烃2a置于E选择性对应的反应条件，2a完全不转化；同样，3a在相反选择性的条件下也保持不变，说明立体选择性并非来自产物异构化。配体交叉实验中（Scheme 2b），条件B中以L4代替L7未观察到任何硼氢化产物；条件A中以L7代替L4则可得到E构型的3a产物，但转化率和产率较低，说明配体类型对立体选择性至关重要。氘代底物1a在两种条件下反应均未观察到明显的不规则的氘迁移，这表明Co-H插入或还原消除步骤是不可逆的（Scheme 2c）。

钴催化硼氢化中一般存在σ键复分解与氧化迁移两种机理，作者通过预制多种Co中间体，以此探究不同选择性条件下的Co中间体类型（Scheme 2d）。首先，预制的(PPh₃)₃Co(N₂)-H物种与L4能够引发反应获得Z构型的2a产物（式6）；中性Co(I)物种L7·CoBr则促进反应以E/Z比大于20:1获得3a（式7）；阳离子(dppe)Co(I)⁺与L7的组合得不到任何产物（式8）。这些结果表明Co-H物种倾向于给出Z选择性，中性Co(I)物种则可能诱发E选择性。此外，CoBr₂、L7与NaHBEt₃的混合物可经HRMS检测到L7·CoBr复合物，为条件B下反应由中性Co(I)物种引发提供了进一步证据；UV-vis光谱也被用于跟踪反应中钴物种的变化。

反应机理（Scheme 3）：基于对照实验和此前的理论计算相关报道，作者提出了两条可能的机理路径。路径A: 当使用Co(acac)₂和联吡啶配体时，反应由Co-H中间体I开始，与烯烃的两个双键配位后经迁移插入形成中间体III，经σ-π-σ过程得到中间体IV，其与H-Bpin发生σ键复分解，得到Z构型产物2。其中，钴同时与二烯的两个双键配位可能是实现Z选择性的关键。路径B：CoBr₂与三齿配体配位后经还原形成Co(I)物种VI，其与烯烃配位后再结合H-Bpin，形成(L)Co(diene)(HBpin)物种VIII或IX。由于钴没有多余的配位点可以同时配位两个双键，且s-trans构象的烯烃（中间体VIII）可能具有更低的能量，成为获得E型产物的关键。随后经氧化硼基迁移或氢迁移，生成Co(III)-H（中间体X）或Co(III)-Bpin（中间体XI）物种，经过还原消除得到产物3。

Scheme 3.Plausible Mechanism

总结

作者开发了一种通过钴催化的2,3-二取代二烯的立体发散性硼氢化反应，为同时获得硼酸酯官能化的Z-和E-四取代烯烃提供了新方法。该研究得到国家自然科学基金项目的大力支持。

通讯作者简介

张萍露，博士，洪堡学者，杭州师范大学特聘研究员，硕士生导师，主要从事有机硅相关的小分子和高分子合成反应方面的研究，在Chem, J. Am. Chem. Soc, Angew. Chem. Int. Ed, Macromolecules, Org. Lett. 等国际知名期刊已发表研究论文20余篇，获得杭州市海外高层次人才和杭州市青年科技人才等荣誉称号。

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