南方科技大学，最新Nature Synthesis！

突破反应选择性难题！镍催化实现手性烯丙胺精准合成

手性烯丙胺是一类重要的有机合成中间体，广泛存在于天然产物、生物活性分子及药物相关化合物中。由于同时含有氨基和碳碳双键，手性烯丙胺具有丰富的反应活性，是构建复杂有机分子的重要原料。然而，如何利用简单易得的原料，高效合成具有特定空间构型的手性烯丙胺，一直是有机合成领域的重要挑战。传统合成方法往往需要复杂的反应前体、贵金属催化剂或多步转化过程，而且难以同时实现化学选择性、区域选择性和对映选择性的精准控制。因此，开发更加直接、高效且具有广泛适用性的手性烯丙胺合成方法具有重要意义。

近日，南方科技大学舒伟研究员团队开发了一种镍催化烯胺与炔烃不对称交叉偶联的新策略，通过调控金属氢化物与不同不饱和键的反应选择性，实现了烯胺的区域选择性和对映选择性同系化，成功合成了一系列手性烯丙胺。该方法反应条件温和，具有良好的底物适用性和官能团兼容性，并能够用于多种生物活性分子关键中间体的合成，为手性含氮化合物的高效构筑提供了新的途径。相关成果以“Synthesis of chiral allylic amines through regio- and enantioselective homologation of enamines using Ni catalysis”为题发表在《Nature Synthesis》上，Yi-Ming Du为第一作者。

从反应设计出发：如何让烯胺与炔烃精准偶联？

手性烯丙胺的重要性首先体现在其广泛的应用价值。如图1a所示，多种天然产物和生物活性分子都含有手性烯丙胺结构，包括生物碱、酶抑制剂及其他药物相关化合物。这类结构不仅可能影响分子的生物活性，还能作为进一步构筑复杂分子的合成单元。目前，研究人员已经发展出不对称氢化、不对称胺化以及过渡金属催化偶联等多种合成策略（图1b）。然而，部分方法依赖预先制备的烯基金属试剂，增加了合成步骤和操作难度。相比之下，直接利用烯胺与炔烃形成新的碳碳键，有望简化手性烯丙胺的合成过程。这一思路看似简单，实际却面临明显的选择性难题。通常情况下，炔烃比烯烃更容易与金属氢化物发生反应，而研究团队希望金属氢化物优先作用于富电子烯胺中的碳碳双键（图1c）。与此同时，还需要避免原料自身偶联，并控制新碳碳键的形成位置及产物的空间构型。针对这些挑战，研究团队提出了镍催化不对称交叉氢二聚策略，通过烯胺优先氢金属化，再与炔烃发生碳碳键形成反应，实现手性烯丙胺的直接合成（图1d）。

图1：手性烯丙胺的合成背景与新型反应策略。

优化催化体系：实现高收率与高对映选择性

为了验证这一设计，研究团队选择N-乙烯基苯甲酰胺和苯乙炔作为模型底物，以醋酸镍为催化剂、频哪醇硼烷（HBpin）为氢源，在碳酸氢钠和3-溴环己烯参与下开展反应条件优化。如图2所示，手性配体对反应效率和对映选择性具有显著影响。最初使用L1配体时，目标产物收率仅为39%，对映体过量值（e.e.）为50%。随后，研究人员系统筛选不同结构的手性配体，发现双噁唑啉类配体能够明显改善反应表现。通过进一步调节配体的空间位阻和电子性质，研究团队最终筛选出L23配体，使目标产物3a的收率提高至80%，e.e.值达到96%。对照实验还发现，去除镍催化剂、HBpin或3-溴环己烯后，均无法检测到目标产物，表明这些组分对反应顺利进行至关重要。

图2：镍催化不对称交叉偶联反应的条件优化。

拓展炔烃底物：从简单分子到复杂结构

在获得优化条件后，研究团队首先考察了不同炔烃的适用范围。如图3所示，无论芳基炔烃中含有给电子基团还是吸电子基团，反应均能顺利进行。对于含有卤素、酯基、氰基及甲氧基等官能团的底物，该方法同样表现出良好的兼容性，部分产物的e.e.值达到98%。值得注意的是，该方法并不局限于芳基炔烃。脂肪族末端炔烃也能够参与反应，产物收率为41%至82%，e.e.值达到97%至98%。对于结构更加复杂的内炔，反应仍能以58%至86%的收率获得目标产物，并保持95%至98%的e.e.值。此外，研究团队还将该方法应用于ethisterone和propyzamide等复杂分子衍生底物的后期官能团化，分别以82%和87%的收率获得相应产物。这些结果说明，该催化体系能够适应多种炔烃结构，为复杂手性分子的合成提供了更多可能。

图3：不同炔烃底物的适用范围。

烯胺底物同样具有良好的适用性

除了炔烃，烯胺的结构变化也是影响反应适用范围的重要因素。如图4所示，不同取代基修饰的N-乙烯基苯甲酰胺均能够参与反应。无论芳环上引入甲基、甲氧基、氟原子还是氯原子，都能获得具有较高对映选择性的手性烯丙胺。对于含有萘环、呋喃环和吡啶环的底物，该催化体系同样表现出一定的兼容性。更重要的是，含有Cbz和Boc等可脱除保护基团的烯胺也能顺利参与反应，为后续获得游离手性烯丙胺提供便利。此外，不同脂肪族酰胺衍生的烯胺及内部烯胺同样适用于该体系。其中，内部烯胺对应产物的收率为63%至88%，e.e.值为86%至97%。这些结果进一步证明，该方法不仅能够适应不同炔烃，也能够兼容多种烯胺结构，体现出较好的合成灵活性。

图4：不同烯胺底物的适用范围。

合成应用：为生物活性分子构筑提供新途径

为了进一步验证方法的实用性，研究团队开展了反应放大及复杂分子合成实验。如图5a所示，当反应规模扩大至2.0 mmol时，仍能够以78%的收率获得407.5 mg目标产物4c，e.e.值保持在97%，说明该方法在所考察的放大条件下依然具有良好的反应效率和立体选择性。在此基础上，研究人员进一步将该方法应用于多种生物活性分子关键中间体的合成（图5b），包括CCR3拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂以及免疫抑制剂等相关化合物的合成中间体。例如，研究团队以69%的收率和90%的e.e.值获得了CCR3拮抗剂的关键中间体6，并通过进一步转化，以87%的收率获得了5-脂氧合酶抑制剂合成所需的中间体7。这些实验展示了该方法在复杂有机分子合成中的潜在应用价值。

图5：镍催化不对称偶联反应的合成应用。

机理研究：为什么烯胺能够优先发生反应？

这一研究的重要突破之一，在于实现了烯胺优先于炔烃发生氢金属化。为了理解其中的原因，研究团队开展了氘标记、自由基捕获以及高分辨质谱等一系列机理实验。如图6a所示，当使用氘代氢源DBpin代替HBpin时，氘原子被引入烯胺来源的末端碳位置，且未观察到明显的氘交换现象。这一结果支持烯胺首先发生区域选择性氢金属化，并表明该过程与产物的对映选择性控制密切相关。随后，研究人员加入自由基捕获剂TEMPO，发现目标产物无法形成，同时检测到相应的捕获产物（图6b）。结合高分辨质谱检测到的烷基镍和烯基镍相关中间体（图6c），进一步支持了烯胺先氢金属化、随后与炔烃发生碳金属化的反应路径。此外，对照实验表明，3-溴环己烯可能通过充当单电子氧化剂促进催化循环（图6d）。非线性效应研究则显示，产物的e.e.值与手性配体的e.e.值呈近似线性关系，支持单金属中心参与决定对映选择性的关键步骤（图6e）。

图6：镍催化不对称偶联反应的机理研究。

揭示催化循环：从烯胺活化到手性产物形成

基于上述实验结果，研究团队提出了可能的镍催化反应机制，如图7所示。首先，镍前驱体与手性配体结合，在相关反应组分参与下形成活性镍氢物种。随后，镍氢物种优先与富电子烯胺发生区域选择性和对映选择性氢金属化，生成具有手性碳中心的烷基镍中间体。接下来，炔烃与该中间体配位，并通过碳金属化形成新的碳碳键，得到烯基镍中间体。最后，经过质子化释放目标手性烯丙胺，同时完成催化循环。这一可能的反应路径解释了该体系如何实现不同不饱和键之间的选择性控制，也为后续设计新型不对称交叉偶联反应提供了参考。

图7：镍催化烯胺不对称同系化的可能反应机制。

小结

该研究开发了一种镍催化烯胺与炔烃不对称交叉偶联的新方法，通过选择性氢金属化与碳金属化反应，实现了手性烯丙胺的高效合成。该方法具有反应条件温和、底物适用范围广、官能团兼容性良好及对映选择性高等优势，并成功应用于多种生物活性分子关键中间体的制备。更重要的是，研究揭示了富电子烯胺优先于炔烃发生氢金属化的反应特征，为调控不同不饱和键之间的竞争反应提供了新的思路。未来，随着催化体系和反应规模的进一步优化，这一策略有望为手性药物中间体及其他高附加值含氮化合物的合成提供更多选择。