高脂饮食暗藏转移风险！Science 揭秘

结直肠癌绝大多数死亡病例，根源都来自肿瘤向结肠外器官的远处转移，肝脏是结直肠癌最常见的转移靶器官。

麻省理工学院的科研团队在 Science 发表的这项研究，找到了介导结直肠癌转移的关键分子通路，这条通路由 YAP1（Yes‑associated protein 1）蛋白调控，生理状态下该蛋白主要参与机体组织损伤后的修复再生，而在肿瘤细胞内异常激活之后，会驱动癌细胞增殖、侵袭与迁移。研究同时证实，高脂饮食能够促进肿瘤细胞合成神经酰胺这类鞘脂分子，进而开启这套促转移的分子程序，为干预结直肠癌转移提供了全新的可成药靶点。

论文共同第一作者为麻省理工学院博士后 Swagata Goswami、Qiming Zhang 与 Abdullah Burak Yildiz。Ömer H. Yilmaz 表示：“我们发现了一条具备药物开发潜力的通路。如果能够阻断神经酰胺合成相关关键酶，肿瘤细胞就无法启动这套再生转录程序，很大程度上也就丧失了在肝脏定植、形成转移灶的能力。”

在临床现实中，不少结直肠癌患者确诊时处于 Ⅱ、Ⅲ 期，肿瘤尚未发生远处转移，即便接受根治性手术切除原发灶，仍然有多达三分之一的患者后续会复发，发展为转移性肿瘤。过去科研人员一直在寻找驱动结直肠癌转移的特异性基因突变，但始终没有找到可以区分原发肿瘤细胞与转移细胞的标志性突变特征，这也提示，肿瘤转移并不完全依赖全新基因突变，很大程度上是肿瘤细胞基因表达模式发生改变，也就是细胞状态重编程带来的结果。

因此，该研究团队把目光投向结直肠癌的表观与细胞状态调控程序，利用多种基因背景的小鼠结直肠癌模型，以及来源于患者的肿瘤类器官开展实验，发现具备转移能力的肿瘤细胞，普遍存在 YAP1 驱动的再生程序（YAP‑DR 程序）的激活状态。

YAP1 作为转录共激活因子，可以协同其他蛋白，启动一批和胚胎发育、干细胞维持、组织损伤修复相关的靶基因。在正常肠道组织当中，这套程序只会在胎儿发育阶段，或是肠道遭受严重损伤、感染，肠道黏膜需要修复重建的时候短暂激活，依靠一类胎儿样的肠道细胞完成黏膜再生修复。

而本项研究揭示，膳食来源的脂质代谢信号，会诱导结直肠癌细胞劫持这套本用于机体修复的再生程序，肿瘤细胞切换进入这种 YAP‑DR 高表达的细胞状态之后，就获得了发生远处转移的能力。

正如第一作者 Swagata Goswami 所描述：“这套再生程序本是肠道严重受损时启动的修复机制，肿瘤细胞却盗用该程序，推动自身转移进展。” 这套基因程序的激活，帮助肿瘤细胞脱离原发结肠病灶，向身体其他器官扩散，肝脏是结直肠癌最高发转移部位，其次为肺。

在小鼠动物模型当中，相比普通对照饮食，高脂饮食会显著放大肿瘤细胞内 YAP1 通路的激活水平。

进一步解析机制发现，高脂饮食带来的脂肪酸底物，会上调肿瘤细胞内部神经酰胺从头合成通路，大量生成神经酰胺；神经酰胺可以激活蛋白磷酸酶 2A（PP2A），通过 PP2A 介导的去磷酸化，解除原本对 YAP1 的分子抑制，让 YAP1 进入细胞核，启动下游一整套促转移再生靶基因的转录表达。

非常关键的一点是，抑制这条通路主要抑制的是肿瘤转移定植能力，并不会明显改变结肠原发肿瘤的生长大小，说明原发肿瘤增殖和远处转移是可以相互分离的两个生物学过程。

研究团队通过基因编辑手段，靶向敲除 YAP1 或者神经酰胺合成关键酶Degs1，小鼠模型当中结直肠癌向肝脏的转移负荷显著下降，而敲除神经酰胺降解酶Asah1造成神经酰胺蓄积，则会反过来增强 YAP 信号、促进转移。为验证这套机制在人类肿瘤当中同样存在，科研人员分析了结直肠癌患者的转录组测序数据，证实转移灶肿瘤细胞的 YAP 通路活性显著更高；在 BMI 更高的肥胖结直肠癌患者肿瘤样本中，YAP 下游靶基因的表达水平明显上调，并且 YAP‑DR 特征基因高表达的患者，对应的生存预后更差。

但研究者特别强调，YAP‑DR 再生程序并非肥胖人群专属，肥胖仅仅会放大该通路的激活程度，这也可以部分解释流行病学观察到的现象：肥胖会增加结直肠癌的进展与转移风险。

基于现有发现，研究团队计划后续开发靶向神经酰胺合成关键酶 DEGS1、DEGS2 的小分子抑制药物，期望借助这类药物实现对结直肠癌转移的预防干预。不过研究人员也给出重要提示，该研究成果目前尚不能直接转化成为普通人群的日常饮食建议，并且神经酰胺本身在健康人体组织也承担多种重要生理功能，因此，未来开发任何靶向神经酰胺合成的治疗药物，都必须满足较高的靶点选择性要求，尽可能避免干扰正常组织生理功能。

参考文献：

Swagata Goswami et al, Ceramide synthesis mediates colorectal cancer metastasis through a YAP-driven regenerative program, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adw8520.