上海
很多人都知道，吸烟和帕金森病风险存在一个很特别的现象：长期吸烟人群患上帕金森的概率反而更低。尼古丁是香烟里的核心活性物质，科学家猜测它会改变大脑神经元的工作状态，但背后道理还没完全讲清楚。
基于此，2026年10月5日，乔治城大学医学中心Rebekah Evans研究团队在Neuropharmacology杂志发表了“Adult-administered chronic nicotine remodels nigral dopaminergic and pedunculopontine cholinergic physiology”揭示了成年期给予慢性尼古丁重塑黑质多巴胺能和脚桥核胆碱能生理特性。
该研究利用膜片钳与双光子钙成像技术，在慢性尼古丁处理的成年小鼠中，探究黑质致密部（SNc）与脚桥核（PPN）两个帕金森易感脑区的神经元功能可塑性。慢性尼古丁抑制SNc多巴胺能神经元放电，并解离其基础发放与树突钙信号，且该效应不依赖L型通道、树突结构及兴奋性输入。首次发现尼古丁对PPN存在亚区特异性调控：吻侧神经元发生去极化、动作电位展宽与树突修剪，尾侧神经元则放电适应减弱、兴奋性突触电流动力学加快。上述神经元生理改变，为尼古丁降低帕金森病风险提供新机制，也揭示尼古丁调控脑干相关环路的新途径。
图一 尼古丁口服模型：摄入行为存在性别差异
作者改良饮水给药方法，给小鼠长期口服尼古丁：先让小鼠适应加糖精的水，尼古丁组逐步提升浓度，最高维持8–10周，对照组只喝糖精水。
尼古丁组喝水变少，折算后的尼古丁摄入量稳定，剂量相当于重度吸烟者。小鼠体重有所下降，但长期给药阶段和对照组差异不再显著，这套模型可以稳定给药。
研究还发现雌雄小鼠差别明显：雌性小鼠摄入尼古丁更多，同时饮水量下降；雄性没有这个特点。这提示研究尼古丁带来的神经改变，性别是不可忽视的因素。
图二 尼古丁解偶联近端树突放电与钙信号
作者用双光子成像观察SNc多巴胺能神经元钙信号：尼古丁不改变基础钙水平和簇放电诱发的钙波动。
正常情况下，神经元放电越快，近端树突钙信号越强；慢性尼古丁会减弱这个对应关系，让高频放电细胞的钙流入变少。阻断 L 型钙通道后，两组钙信号没有差别。
说明尼古丁只选择性打断近端树突放电和钙内流的联动，不改变整体钙信号与 L 型通道钙流入。
图三 尼古丁改变PPN尾部神经元放电特性
PPN里的胆碱能神经元有两个典型电生理特征：放电频率适应（SFA）和M 电流，它们会调控神经元放电，参与感觉筛选。
研究发现，长期尼古丁只会削弱 PPN 尾部神经元的放电适应，让神经元可以持续放电，头部神经元不受影响。
M 电流本来是加强放电适应的，但尼古丁反而让尾部神经元 M 电流略微变大。数据也证实 M 电流越大，放电适应越强。
所以尼古丁削弱放电适应，并不是通过调节 M 电流实现的，可能是钙相关钾通道或者钠通道这类别的离子机制在起作用。
总结
综上，该研究阐明长期尼古丁可重塑脑干易感神经元，发现黑质与脚桥核新的细胞环路机制。本实验基于离体脑片与小鼠模型，存在一定局限性。后续活体研究，将帮助明确这些神经元改变对环路是保护还是损伤，验证结论向人类转化的潜力。
文章来源
https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2026.111219
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