创新药械研发故事丨实体瘤治疗开�...

来源：滚动播报

（来源：中国食品药品网）

　　中国食品药品网讯（记者落楠） 从新西兰到中国，跨越9000公里，为的是用上一款最新上市的CAR-T产品——这是59岁的Josh的“抗癌”选择。8月16日，Josh在上海一家国际医院完成治疗。

　　吸引Josh远渡重洋的舒瑞基奥仑赛注射液，由科济药业子公司恺兴生命科技（上海）有限公司申报，今年6月在中国获批上市，用于治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性，至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌。不仅相关患者迎来一种全新治疗方案，全球首款实体瘤CAR-T产品也就此诞生。

　　这一刻，全球瞩目中国：在进行的国际医药会议上，在国内外媒体上，实体瘤CAR-T的话题讨论度高涨。

　　热度背后，是全球医药领域过往多年的孜孜以求，和对未来可能性的无限期望。

　　科济药业创始人、首席科学官李宗海介绍，CAR-T疗法给人类抗击肿瘤带来极大希望，2017在血液瘤领域率先实现药品获批上市。此后近十年，行业上市的血液瘤CAR-T产品持续增加，但却始终无法跨入实体瘤。舒瑞基奥仑赛注射液的突破，为全球实体瘤患者打开了一扇希望之窗。

　　突破“铜墙铁壁”

　　在实体瘤CAR-T领域，国内外一众研发团队尝试“解题”，最终中国企业率先给出了答案。

　　回顾十多年的研发历程，李宗海认为，靶点选择、“CAR”（嵌合抗原受体）的设计和清淋预处理方案的创新，为产品研发成功奠定了重要基础。

　　“一款创新药要取得成功，首先要选好靶点。”李宗海用“靠谱”来形容CLDN18.2——在胃部肿瘤中高表达，但在健康组织中几乎不表达。他将该靶点作为发力方向，在2017年启动相关试验，带领团队正式踏上了胃癌CAR-T产品的研发旅程。

　　CAR-T疗法通过基因工程将能识别肿瘤的嵌合抗原受体装到T细胞上，使其精准清除肿瘤细胞。这个受体为T细胞识别对象、发动攻击“导航”，重要性不言而喻。

　　科济药业政府事务副总监杨琳琳曾负责有关筛选、设计工作。“CLDN18.2是个好靶点，但是要筛选出与其特异性结合的抗体，存在一定困难。”杨琳琳回忆，幸运的是，她筛选到了一个特异性强、亲和力好的抗体序列，并经团队人源化、提升结构稳定性等改造，最后通过体外和体内试验验证。

　　重中之重，是让改造后的CAR-T细胞能够接触并杀灭肿瘤细胞。不同于血液瘤，实体瘤环境十分复杂：在肿瘤细胞外，大量胶原蛋白构成结缔组织，筑起“城墙”；在肿瘤细胞内部，酸性环境、缺氧环境以及大量存在的免疫抑制因子对T细胞也不算“友好”。

　　面对挑战，李宗海信念坚定：CAR-T疗法既然能在血液瘤上成功，就可以在实体瘤方面取得突破。“逻辑非常简单，改变肿瘤环境就可以了。如果单挑不行，我们可以‘团队作战’。”他说。言下之意，就是要在用于改善肿瘤微环境的清淋预处理环节“做加法”。

　　然而，理论简单，实践中却要反复尝试。

　　舒瑞基奥仑赛注射液的研发团队下足了功夫，尝试了不同的药物组合和剂量选择，最后在环磷酰胺和氟达拉滨这一传统方案的基础上加入了低剂量的白蛋白结合型紫杉醇——这可以更好地改变肿瘤微环境，让CAR-T细胞更易进入肿瘤组织及发挥抗肿瘤功能。

　　“紫杉醇和白蛋白紫杉醇分别获批用于胃癌、胰腺癌治疗。我们当时想，既然如此，它应该能干预、改变肿瘤微环境，也许可以为我们所用。”李宗海回想“灵感”来源，由衷感慨道，“做药物研发就是这样，可能就是那么一个关键因素，找到了，问题也就迎刃而解了。”

　　用数据说话

　　李宗海是学医出身，长期在医学院校任教，和CAR-T打交道已有近20年。

　　“做CAR-T产品研发，终极目标是攻克肿瘤。”他回忆，在首次肝癌动物实验中，他的博士研究生观察受试动物情况时很是振奋：“老师，肿瘤消失了！”

　　时至今日，他依然记得那份欢呼雀跃：“很多药物只是可以让肿瘤长得慢一些，但是CAR-T可以杀灭肿瘤细胞。”

　　为了筹集更多研发资金，2014年，李宗海创办了科济药业。他带领团队在脑胶质瘤、肝癌、胃癌等领域探索，对CAR-T疗法抗肿瘤的认识日渐深入、敏锐，后将胃癌作为重点之一。

　　胃癌是中国的高发肿瘤，起病隐匿，早期诊断率低，很多患者确诊时已处于晚期。当进展到后期，患者的生存期往往只有三四个月。

　　舒瑞基奥仑赛注射液的研究团队在早期临床研究中发现，该药在胃癌末线患者中的缓解率达到57%，明显高于已有治疗方案，因此决定进一步推进研究。

　　CAR-T产品是“活的药物”，研发需审慎推进。2020年，该药在中国开展了针对多种消化系统肿瘤的Ⅰ期注册临床试验。2022年，在中国启动针对晚期胃/食管结合部腺癌的确证性临床试验——值得一提的是，这也是全球首次针对实体瘤CAR-T细胞疗法的随机对照临床试验。

　　这项随机对照试验耗时两年多，在北京大学肿瘤医院等多家临床试验机构开展，共纳入156名CLDN18.2阳性、至少经历过两次治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌患者。2024年12月，研究达到主要终点，取得积极的阳性结果。

　　2025年6月1日，该临床研究数据在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上进行了口头报告，同日发表于《柳叶刀》上，在业内引起巨大反响。

　　“我们树立了一个新的标杆。”科济药业临床科学副总裁罗毅介绍，在“全球首次”之后，CAR-T产品开展随机对照临床试验将成为常态。

　　从研究数据来看，该药到底为末线胃癌患者带去怎样的生存获益？罗毅归纳为两方面。

　　一是中位总生存期的延长。输注CAR-T产品的人群和未输注人群相比，总生存期可以延长5个月，基本实现了生存期翻倍。

　　二是部分人群产生“拖尾效应”，在停药后疗效仍能长期维持。“我们现在可以随访到2年以上，发现10%的患者还在生存，这在原来的治疗中是未曾看到过的。”罗毅说道。

　　这意味着该药在解决患者当下的困局的同时，也让患者有机会等待新的治疗方案问世。

　　转战新“战场”

　　6月22日，舒瑞基奥仑赛注射液获批上市的消息传来，李宗海如释重负：等待着的患者终于可以开始用药了。

　　该药的落地速度之快超乎想象：6月23日，北京高博医院即开出全国首张临床处方；10多天后，就有外国患者赶到中国，开始接受治疗。

　　国内外研究者的热情被极大激发，研发畅想和邀约随着祝贺涌向科济药业。国内有医生与李宗海探讨，能否用CAR-T疗法与肺癌打一场“歼灭战”试试。有美国研究者发来邮件，寻求研发合作——相比胃癌，胰腺癌在美国更为高发，邮件中写道：“不要忘记我们的胰腺癌患者。”

　　李宗海常用战争理论来形容跟肿瘤的“战役”。这款全球首款实体瘤CAR-T产品，正在走向新“战场”。

　　“我们没有停留在目前的成功，还要往前线治疗走，探索一线序贯、术后辅助等应用场景。”李宗海说。

　　这不仅仅是计划。科济药业密切追踪着早期参与研究患者的生存情况，同时，积极扩展舒瑞基奥仑赛注射液在早线治疗和围术期治疗中的应用。目前国内一项针对胰腺癌辅助治疗的Ⅰ期临床试验已在进行中，同时也有针对胃癌一线序贯治疗和辅助治疗的研究正在开展。

　　此外，科济药业也紧锣密鼓地与国外研究者沟通交流，讨论怎样把舒瑞基奥仑赛注射液推向亚洲其他地区，以及欧美地区。

　　其实，科济药业早些年就有国际化布局。此前，舒瑞基奥仑赛注射液已获得美国食品药品管理局的孤儿药资格认定、再生医学先进疗法资格认定，以及欧洲药品管理局的优先药物资格和孤儿药资格。

　　“我们计划新开一个全球多中心的胃肠道肿瘤早线治疗研究项目，正在设计方案。”李宗海介绍，相比末线治疗研究，早线治疗研究往往耗费更长时间。此外，由于CAR-T产品的特殊性，研发投入将是一笔巨款，患者是在国内还是国外参与研究、企业要不要到国外生产制造等问题也要早做考虑。

　　但李宗海并不畏惧挑战。

　　“我觉得还是要乐观往前看，要积极‘出海’。”李宗海笑着说，他要想办法“搞钱”，找大型投资机构融资，或者找到合适的合作伙伴，推动早线治疗临床研究前进。

　　在李宗海看来，CAR-T产品如果能推进到实体瘤的早线治疗，有望改变肿瘤治疗格局。他介绍，在胃癌、肝癌、肠癌等高发的恶性肿瘤领域，除了部分患者有手术机会外，患者基本上难以实现治愈，并且，有手术机会的患者也面临复发率高的难题。然而，CAR-T产品从原理上来说，具有更好清扫肿瘤的能力，有可能进一步降低复发率，提高治愈率。

　　“无论如何，为了治愈患者，我们一定要去试试。总要有人去‘开天辟地’。”李宗海的话语铿锵有力。

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(责任编辑：宋莉)