4例死亡，FDA紧急叫停临床试验

近日，Newron Pharmaceuticals的在研精神分裂症新药Evenamide因临床试验中出现多例死亡事件，被美国FDA紧急叫停。

这一事件如同一盆冷水，浇在了近年来因全新机制药物获批而急剧升温的精神分裂症药物赛道上。

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创新路上的“急刹车”

Newron开发的Evenamide是精神分裂症领域备受关注的创新候选药之一。它通过选择性阻滞电压门控钠通道，调节异常谷氨酸释放，试图为精神分裂症提供新的治疗路径。

然而，正是这种涉及钠通道的机制，引发了监管的担忧，钠通道阻滞类药物本身存在诱发心律失常及严重心血管事件的潜在风险。这一担忧在III期ENIGMA-TRS 2研究中得到了印证，结果显示，Evenamide治疗组出现了4例死亡（占本组0.56%），安慰剂组为1例（占本组0.27%）。这一死亡事件成为FDA审查的焦点。

尽管Newron公司极力辩称，研究者认为其中3例死亡与药物无关，另一例因尸检未能确定死因而被列为“可能相关”，并按治疗时长校正后，两组死亡率并无显著差异。但FDA的立场很明确：他们并非将死亡事件判定为药物直接导致，而是将其定性为一个“潜在的安全信号”，理由是Newron提供的现有材料尚无法完全排除Evenamide引起致死性心律失常的可能。

FDA已就ENIGMA-TRS 2研究的临床暂停给出书面反馈，不过美国以外站点可继续入组，Newron还计划新增研究中心。

02

百亿蓝海赛道，

临床短板仍未消除

精神分裂症作为一种慢性、进行性且严重致残的精神疾病，会极大影响患者的思维、情感、行为和社会功能。其临床表现通常分为三类：阳性症状、阴性症状和认知障碍。阳性症状包括幻觉、妄想、言语错乱和行为异常；阴性症状表现为情感淡漠、意志减退、社交回避等；认知障碍则涉及注意力、记忆力、执行功能等方面。

患者规模庞大。世界卫生组织统计显示，全球约有2400万精神分裂症患者，中国有超过800万患者。庞大的患者群体支撑起潜力巨大的市场规模，据expertmarketresearch测算，2023年全球精神分裂症药物市场规模约为81.8亿美元，预计2032年达到129.7亿美元，复合年增长率约为5.26%至5.4%。

精神分裂症药物治疗已经历多代迭代。第一代抗精神病药物以氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、舒必利等为代表，主要通过阻断多巴胺D2受体控制幻觉、妄想等阳性症状。但由于其非选择性阻断多巴胺受体，常导致锥体外系反应、迟发性运动障碍等副作用，患者耐受性和依从性较差。

第二代抗精神病药物在机制上扩展到多巴胺受体和5-HT2A受体等，代表药物包括氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、帕利哌酮等。相比第一代药物，第二代药物在运动系统副作用方面有所改善，但仍可能引发体重增加、代谢综合征、高泌乳素血症等问题。

第三代抗精神病药物则进一步探索D2受体部分激动、5-HT受体调节等机制，代表药物包括阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、卢美哌隆等。与第一、二代相比，第三代药物在安全性和耐受性方面有所改善，对阴性症状和认知障碍也有一定探索价值，但整体疗效仍未达到理想水平。

整体来说，现有治疗的短板在于：多数药物主要针对阳性症状，对阴性症状和认知障碍的改善有限；同时，副作用和长期服药负担影响依从性。公开资料显示，至少约三分之一患者对现有治疗药物应答不足，还有部分患者因疗效有限或无法耐受副作用而需要更换方案，形成了巨大的治疗缺口。

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创新荆棘：

巨头也难逃的失败泥潭

巨大的需求背后，是令人生畏的研发壁垒。中枢神经系统（CNS）药物研发堪称医药界的“死亡谷”，新药从临床到上市的成功率仅有6%左右。过去十年间，全球有超过150款精神分裂症在研药物折戟沉沙，即便是财大气粗的跨国巨头也频频受挫。

2024年11月，艾伯维曾豪掷87亿美元收购Cerevel公司后获得的核心管线Emraclidine（毒蕈碱M4受体的正变构调节剂），在两项II期临床试验（EMPOWER-1和EMPOWER-2）中宣告失败，未能改善患者症状。消息传来，艾伯维股价大跌。

2025年1月，勃林格殷格翰宣布其精神分裂症认知障碍新药Iclepertin（GlyT1抑制剂）的III期临床（CONNEX）项目未达终点。更令人震惊的是，阿斯利康在2025年一季度宣布全面退出CNS领域，清空相关管线，理由是研发难度大、周期长，与公司追求更高回报的短期目标不符。诺华、辉瑞、安进等也曾基于研发难度、周期和回报不确定性，减少或退出神经科学早期投入。

精神分裂症药物研发失败的根本原因在于疾病机制尚未完全阐明，这使药物靶点选择、动物模型验证和临床终点设计都面临极大不确定性。

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竞逐新时代：

新机制点燃资本烈火

转机始于一次历史性的突破。2024年9月，BMS的新药KarXT（商品名：Cobenfy）获FDA批准上市，用于治疗成人精神分裂症。这款药物是数十年来首个不直接阻断多巴胺受体的全新机制疗法，它通过激活大脑中的M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体，巧妙地调节多巴胺活性。

KarXT的临床数据显示，它能全面改善患者的阳性和阴性症状，而且避免了传统药物常见的运动障碍和代谢副作用，起效更快。这一突破瞬间引爆了市场热情，上市后仅一个季度就为BMS贡献了千万美元收入，并获预测2030年销售额可达31亿美元。

KarXT的成功，如同灯塔，照亮了后来者的道路。它证明了非多巴胺靶点的可行性，也点燃了新一轮资本竞逐的烈火，巨头纷纷重金押注。

2025年初，强生以146亿美元的天价收购Intra-Cellular Therapies，将其核心抗精神病药物Caplyta（卢美哌隆）收入囊中。Caplyta分别于2019年和2021年获FDA批准用于成人精神分裂症和双相抑郁。强生预计其销售峰值有望达到50亿美元。

艾伯维尽管在Emraclidine上遭遇重挫，但其布局并未停止，另一款抗精神分裂症药物Vraylar（卡利拉嗪）在2024年已贡献了超32亿美元的销售额，今年第二季度贡献10.71亿美元，同比增长18.9%，显示出其在CNS领域的深厚底蕴。

除了已获批的创新药，一批后继者正蓄势待发。灵北制药的Lu AF35700是一款靶向多巴胺受体、血清素受体和肾上腺素受体的新型抗精神病药物。与现有药物相比，Lu AF35700具有对多巴胺D1受体的亲和力高于D2受体的独特药理学机制，可在发挥抗精分疗效的同时，减少锥体外系反应（EPS）、高泌乳素血症等副作用的发生率；并且具有起效迅速、血药浓度波动小等特点，目前已进入III期临床阶段（国内由恩华药业开展）。

Reviva Pharmaceuticals的Brilaroxazine，对关键的血清素和多巴胺受体具有高亲和力和选择性，作为一种新化学实体，该药物在治疗精神分裂症的III期临床研究中展现出了积极疗效。

改良剂型同样是一大热点，近日（10月9日）梯瓦制药获批的WELTRUZA™（奥氮平长效注射剂），实现了每月一次的皮下注射，将大大提高患者依从性。

在这轮全球创新浪潮中，中国药企也未缺席。自主研发方面，国内进度较快的项目包括：翰森制药的HS-10380，为针对多巴胺D2、D3受体和5-HT1A受体的多靶点激动剂，已推进至II期；京新药业的JX11502MA，为多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂，已完成II期试验，拟改善精神分裂症相关情感淡漠；中泽医药的ZZ6398，为D2、D3、5-HT1A和5-HT2A四受体泛拮抗剂，正在开展II期临床。

绿叶制药还在布局更具差异化的创新机制。其全球首款TAAR1/5-HT2C双靶点激动剂LY03020已在中美同步开展临床试验，有望改善阳性症状、阴性症状和认知功能障碍。

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结语

Newron的Evenamide被叫停，再次印证了精神分裂症药物研发道路上的凶险和不确定性。然而，KarXT等新机制的崛起，无疑已经撕开了笼罩在这个领域长达半个多世纪的铁幕。

在巨大的临床需求与资本洪流交织推动下，精神分裂症治疗的格局正在被重塑，一场围绕疗效、安全性与创新的竞逐，才刚刚进入高潮，但任何安全性疑点都可能改变研发节奏甚至商业前景。

参考来源：

1.https://www.newron.com/news-and-media/regulatory-news/newron-provides-update-fda-clinical-hold-and-phase-3-enigma-trs.

2.https://www.globenewswire.com/news-release/2024/12/16/2997485/0/en/Reviva-Announces-Positive-Preliminary-Topline-Data-for-the-Long-Term-Open-Label-Extension-Portion-of-the-Phase-3-RECOVER-Study-Evaluating-Brilaroxazine-in-Schizophrenia.html.

3.各公司官网和新闻稿

图片来源：摄图网

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