KRAS G12D资产价值大重估？

文 | 氨基观察

Revolution再度引发市场关注。只是，这一次并不是“神话”。

根据FDA最新公布的审评文件，其pan-RAS抑制剂Rasonque（daraxonrasib）在关键III期研究中，其对不同KRAS突变亚型的治疗效果出现了明显分化：

在KRAS G12D患者群体中，客观缓解率（ORR）仅为24%，低于总体人群的32%。

客观来说，针对有反应的群体，Rasonque效果仍然不错。只是，眼前的数据可能难以抵挡未来KRAS G12D选择性抑制剂的竞争。

鉴于在真实世界中，KRAS G12D突变在胰腺癌患者群体占比最高，这引发了市场的潜在担忧。10月8日，Revolution股价一度出现大波动。

这或许也意味着，KRAS G12D抑制剂将迎来价值重估。当然，被一同改变的还有RAS抑制剂未来的研发、竞争趋势。

数据大分化

在胰腺癌领域，RASolute 302研究的整体数据足够亮眼。

今年6月ASCO大会上，Revolution公布了Rasonque关键III期RASolute 302研究的积极结果：Rasonque组中位总生存期（OS）达到13.2个月，化疗组为6.7个月，中位无进展生存期（PFS）分别为7.2个月和3.6个月。

相较化疗，Rasonque在延长生存和控制疾病进展方面均显示出明确获益。对于癌王来说，这样的突破已经非常不易。也正因此，在ASCO大会现场，RASolute 302研究收获了满场雷动的掌声。

然而，根据FDA最新公布的审评报告，Rasonque在不同KRAS突变亚型之间的疗效存在明显分化。

在不同KRAS突变亚型中，G12V患者的ORR达到50%，高于总体人群的32%，G12D患者的ORR为24%，G12R患者则仅为7%，低于化疗组的11.2%。从缓解率看，不同亚型之间的差距相当明显，G12D与G12V之间更是如此。

当然，缓解率并不是评价Rasonque临床价值的唯一标准。FDA审评文件显示，在G12D患者中，Rasonque相较化疗的OS风险比为0.49，PFS风险比为0.48，均显示出统计学意义上的获益。这表明，即使G12D患者的肿瘤缓解率低于总体人群，Rasonque仍具有明确的临床价值。

FDA也指出，现有样本量不足以对不同突变亚型进行正式的疗效比较，尚不能据此确认亚型之间的疗效差异是否具有统计学意义，也需要进一步评估患者构成、疾病预后等因素可能带来的影响。

只是，投资者难免要“焦虑”。

G12D的机会来了？

这组数据之所以引发关注，核心在于G12D是一个常见的KRAS突变亚型。现实世界中，G12D突变约占KRAS的35%至40%。

如果Rasonque在最大的患者群体领域，疗效竞争力有限，自然会影响其商业价值。

相对应的，KRAS G12D抑制剂则可能由此“受益”。杰富瑞分析师费萨尔·库尔希德周三在一份报告中写道：这对G12D选择性抑制剂来说是一个机遇。

确实如此。尽管目前尚未有KRAS G12D抑制剂上岸，但早期研究结果看起来不错。例如，Revolution自己的G12D抑制剂zoldonrasib（RMC-9805），单药的ORR在30%左右，而劲方医药的GFH375，早期数据显示ORR达到40.7%。

事实上，Revolution自己的临床开发策略，也提示了继续推进G12D抑制剂研究的重要性。

早在Rasonque获批之前，Revolution就已经在推进zoldonrasib的单药和联合开发。公司还计划通过zoldonrasib与daraxonrasib联用，同时覆盖KRAS G12D及其他RAS突变相关的信号活动。

2026年6月公布的临床开发信息显示，这一组合已经积累了早期临床数据，目前正在开展III期联合治疗RASolute 309研究。

更重要的是，G12D抑制剂的BD也并未停止。近期，默沙东便以4亿美元首付款、最高21.3亿美元的潜在交易总额，引进中国企业思璞锐医药的临床前KRAS G12D抑制剂。

对于一款临床前分子，默沙东愿意支付高额首付款，再次印证了这一方向的价值。换句话说，Pan-Ras火热之际，G12D抑制剂仍然值得拥有。

重新思考RAS的未来

G12D抑制剂能掀起多大的变局，还不得而知。但毋庸置疑的是，RAS的未来越来越清晰了。

就目前的趋势来看，Pan-Ras未必是最优解，G12X的开发依然非常重要，甚至可以说至关重要。

逻辑在于，Pan-Ras打击范围虽然广，但是对不同蛋白的结合能力可能差距过大。Rasonque对G12D突变的IC50约为230 nM，数值远高于其他部分亚型。IC50用于描述达到一定抑制效果所需的药物浓度，在相同实验条件下，数值越高意味着抑制效力越弱；而对G12D突变的IC50是G12V的近5倍。

Revolution也在用实际行动证明G12X开发的重要性。今年1月16日，Revolution在Clinicaltrials.gov网站上注册了KRAS G12V抑制剂RMC-5127治疗突变晚期实体瘤的一期临床试验。该试验一方面将探索RMC-5127单药的治疗效果，另一方面也会考察其联合泛RAS抑制剂或西妥昔单抗的治疗方案。

而联合开发，更有可能成为制高点。

在肿瘤领域，药物联用早已是一大主流方向，只是如何找到更合适的搭档，是每家药企值得思考的问题。并且，针对单一突变和多靶点覆盖两者并不冲突，反而可能共同构成RAS药物开发的下一阶段。

Revolution已启动III期RASolute 309研究，评估KRAS G12D选择性RAS(ON)抑制剂zoldonrasib联合泛RAS抑制剂Rasonque，一线治疗转移性KRAS G12D胰腺癌的疗效。此前公布的二线早期研究中，两药联合的30例患者队列ORR达到50%，中位PFS为9.6个月。早期数据相比于单药数据，实现了疗效的大幅提升。

总的来说，RAS领域充满确定性，但仍有许多问题等待解决。而率先给出答案的药企，也将获得市场的嘉赏。