湖南师范大学杨源课题组Org. Lett.：溴位点控制的钯催化查尔酮与邻卤苯甲酸的发散性C−H环化反应

导语

近日，湖南师范大学杨源课题组报道了一种溴位点控制的钯催化查尔酮与邻卤苯甲酸的发散性C−H环化反应。该反应通过调控查尔酮中溴原子的取代位置，分别实现了菲稠合茚酮和9-酰基菲的合成。相关成果在线发表于Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.6c03532）。

背景

五元C,C-环钯物种是一类含有两个C−Pd σ键的环金属配合物。由于这两个C−Pd键可同时被偶联试剂官能化，该类物种在合成化学中具有重要意义。基于此，涉及这类环钯中间体的钯催化级联C−H官能团化反应因其原子经济性和步骤经济性而备受关注。其中，连有烯烃的芳基卤化物的级联C−H环化反应是一种典型策略（图1a）。机理上，该类反应通过连续的氧化加成、烯烃迁移插入和C−H活化形成关键的C,C-环钯中间体，该中间体可被多种偶联试剂捕获，从而构建多环化合物。尽管该领域已取得显著进展，但底物中的烯烃部分通常局限于1,1-二取代骨架；而带有1,2-二取代烯烃的芳基卤化物的级联C−H环化反应仍然极具挑战（图1b）。其主要挑战在于烯烃迁移插入形成的烷基-Pd(II)中间体容易发生β-H消除。

图1. 涉及五元C,C-环钯中间体的芳基卤化物的级联C−H环化反应

邻卤查尔酮，特别是( E )-1-(2-卤苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮，可通过羟醛缩合反应简便制备，但其在过渡金属催化反应中的应用仍不成熟。现有报道主要集中于3-芳基茚酮、2-芳基亚基-3-芳基茚酮和 S -杂环的合成。湖南师范大学杨源课题组长期致力于 C,C -环钯中间体的转化反应研究。基于对该领域的研究兴趣，该课题组设想邻卤查尔酮可在钯催化下发生迁移插入形成烷基-Pd(II)中间体，随后通过C−H活化生成 C , C -环钯物种。该物种可被邻卤苯甲酸捕获，从而获得菲稠合茚酮（图1c）。本文成功实现了这一设想，并克服了烷基-Pd(II)物种易发生 β -H消除的挑战。

图文解析

作者首先研究了(E)-1-(2-溴苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮（1a）与邻氯苯甲酸2-Cl的反应。在获得最优反应条件后，对反应的底物范围进行了考察（图2）。该方案适用于一系列邻溴查尔酮1，以中等产率获得菲稠合茚酮3。其中3fa的结果表明，空间位阻在C−H活化步骤的区域选择性中起关键作用。随后，作者考察了邻氯苯甲酸的适用范围。带有各种官能团（Me、OMe、F、Cl、CF₃）的单取代或双取代底物与2a-Cl发生级联环化，以中等产率得到产物3ab-ai。1-溴-2-萘甲酸也可作为有效底物，得到产物3aj。值得注意的是，溴代查尔酮在引入芳环时表现出优异的区域选择性。

图2.(E)-1-(2-溴苯基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮1与邻氯苯甲酸2-Cl的反应范围

接下来，作者将1a替换为4a，考察其与邻溴苯甲酸2-Br的反应，可以以71%的产率获得9-苯甲酰基菲5aa。随后，对该方案的底物范围进行了考察（图3）。对于溴代查尔酮4，Ar¹和Ar²苯环上的多种取代基均能良好兼容，以53-71%的产率得到相应产物5ba-ma。当Ar²苯环被萘基或噻吩基取代时，产物5na和5oa也分别以69%和43%的产率获得。对于邻溴苯甲酸底物，包括单取代（Me、OMe、F、Cl、NH₂、CF₃）和双取代（OMe、F）在内的多种官能团均与该体系兼容，以中等产率得到产物5ab-aj。

图 3. (E)-3-(2-溴苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮4与邻溴苯甲酸2-Br的反应范围

为探究反应机理，作者进行了若干控制实验（图4）。在标准条件下，向1a与邻氯苯甲酸2a-Cl的反应中加入10 equiv D₂O，产物3aa的苯环中未观察到氘引入（图4a）。该结果表明C−H活化步骤是不可逆的。随后考察了动力学同位素效应（KIE）。1a或1a-D₅与2a-Cl的平行反应给出KIE值为2.47（图4b）。同时，1a与1a-D₅（1:1）的混合物与2a-Cl反应2小时，以26%的总产率得到3aa和3aa-D₄，据此计算KIE值为2.33（图4c）。这些结果表明C(sp²)−H活化参与决速步骤。此外，作者还进行了2-溴-3-苯基-1H-茚-1-酮11与2b-Cl的反应，以优异的区域选择性得到产物3ab（图4d）。该结果与图2中的结果一致，表明乙烯基钯物种C是可能的反应中间体。

图4.机理探究实验

基于上述实验结果及文献报道，作者提出了合成产物3的可能催化循环（图5）。首先，底物1a的C−Br键与Pd(0)发生氧化加成，随后迁移插入生成烷基-Pd中间体B。该中间体通过氧化脱氢转化为乙烯基-Pd(II)物种C，随后发生C−H活化形成环钯物种D。D与2a-Cl发生氧化加成得到中间体E。紧接着，E发生还原消除，伴随脱羧，生成七元环钯物种F。最后，F还原消除得到产物3aa并再生Pd(0)活性物种，完成催化循环。此外，涉及中间体B的C−H活化随后氧化脱氢的路径B也是可能的。对于产物5的合成，底物4a与Pd(0)氧化加成后经C(sp²)−H活化形成环钯物种II，随后经与中间体D类似的转化过程得到产物5a。

图5.可能的反应机理

总结

综上所述，湖南师范大学杨源课题组报道了一种溴位点控制的钯催化查尔酮与邻卤苯甲酸的发散性C−H环化反应。该反应通过调控查尔酮中溴原子的取代位置，分别实现了菲稠合茚酮和9-酰基菲的高效合成。当溴原子位于苯乙烯基邻位时，反应经历Heck环化、氧化脱氢、C−H活化和脱羧环化串联过程，生成菲稠合茚酮；而当溴原子位于苯甲酰基邻位时，反应则通过C(sp²)−H活化/脱羧环化路径选择性地生成9-酰基菲。

该工作于近期发表在Organic Letters上，湖南师范大学杨源教授和杨季冬副教授、长沙医学院周荔微副教授为共同通讯作者。湖南师范大学硕士研究生张艳伶为第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、湖湘青年英才项目、湖南省自然科学基金、湖南省教育厅重点项目的资助。

通讯作者简介

杨源，教授，博士生导师，湖湘青年英才，湖南省优青，长沙市杰青。2011年6月和2014年6月在湖南师范大学获得学士和硕士学位，2018年6月毕业于湖南大学获理学博士学位。2018年7月加入湖南师范大学化学化工学院。近年来致力于钯催化串联C-H官能团化反应研究，在基于环钯中间体的转化反应、C-H碳环化反应、C-H硅基化反应等领域取得了一系列研究成果。目前以通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.、Chin. J. Chem.等期刊上发表学术论文30余篇。主持国家自然科学基金面上项目（2）、青年项目等多个项目。

课题组网站：https://www.x-mol.com/groups/yang_yuan

Bromine-Position-Controlled Palladium-Catalyzed Divergent C−H Annulation of Chalcones with o-Halobenzoic Acids

Yanling Zhang, Peng Yu, Liaoxiang Gong, Liwei Zhou,* Jidong Yang,* Yun Liang, and Yuan Yang*

Org. Lett.2026, DOI: 10.1021/acs.orglett.6c03532.

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