bioRxiv 方法学解读｜纵向疼痛连接组：9.5 万个混合模型提速 20 倍后，什么没变、什么变了

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论文信息：Concordance between the fast and efficient mixed-effects algorithm (FEMA) and conventional mixed-effects modeling for whole-brain connectivity in longitudinal chronic pain

发表时间：2026-09-25

发表期刊：bioRxiv（预印本，未经过同行评议）

01 同一个人扫了四次，该怎么算

纵向影像数据越来越常见。UK Biobank、ABCD 这样的大型队列会对同一批人反复扫描，临床研究也常在几个月甚至几年里多次随访同一位患者。数据结构变了，分析方法却常常没跟上：很多研究要么把每次扫描当成互不相干的观测，要么先给每个人算一个平均值再比较。前一种做法忽略了“同一个人的几次扫描本来就更像”，后一种则把个体内随时间的变化丢掉了。

线性混合效应模型（linear mixed-effects model，LME）可以处理这种层级结构：给每个参与者一个随机截距，让同一个人的多次扫描共享一个个体基线。麻烦在于计算量。全脑连接分析要对每条连接边单独拟合模型，边一多，常规的似然估计就慢得让人想放弃。作者在引言里写得很直接：LME 的优势在影像研究中很少被用上，主要原因就是计算负担和缺少主流工具。

快速高效混合效应算法（Fast and Efficient Mixed-Effects Algorithm，FEMA）就是为此提出的，最初在 ABCD 数据上开发和验证（Parekh 等，2024，https://doi.org/10.1002/hbm.26579）。密歇根大学慢性疼痛与疲劳研究中心的 Natalie McLain 等人在这篇 bioRxiv 预印本里，把它搬到一个没有参与开发、规模也小得多的数据集上：泌尿生殖系统慢性盆腔痛（urologic chronic pelvic pain syndrome，UCPPS）患者的纵向静息态 fMRI。他们想知道，换成 FEMA 之后，原来用常规方法得到的疼痛与连接的关系还能不能保留。

02 两套算法，同一组模型

数据来自 MAPP Symptom Patterns Study。进入分析的是 378 名患者、2228 次观察：每人在最长 36 个月里随访 2–4 次，每次都在“膀胱较满”和“排空后”各做一次静息态扫描。大脑被分成 436 个节点（Schaefer 图谱的 400 个皮层节点，加上 Brainnetome 图谱的 36 个皮下节点），两两计算相关后得到 94,830 条连接边。

疼痛有两种测法：扫描当下的即时疼痛，以及扫描前一周回忆的平均疼痛，各放进一个模型。每条边拟合的结构相同：

连接强度 ~ 性别 + 年龄 + 平均头动 + 扫描类型 + 疼痛 + (1 | 参与者) 

也就是说，每种疼痛量都要跑 94,830 个混合模型。

作为基准的是 MATLAB 的fitlme：用限制性最大似然（REML）逐条边估计方差，再用 Satterthwaite 近似计算自由度。FEMA 换了一条路：先用普通最小二乘一次性拟合所有边，从残差里用方法矩（method of moments，MoM）估计参与者层面和残差层面的方差，再用广义最小二乘（GLS）更新固定效应。为了进一步省时间，它默认把方差相近的边分进 20 个“箱”，同一个箱里的边共用一个协方差解。两种方法都在 94,830 条边上做 FDR 校正，阈值为 q < 0.01。

如果只比较“两种方法找到的显著边是不是同一批”，这项比较会简单得多。作者把“一致”拆成了几层：疼痛效应的大小（β）、检验统计量、方差分解（参与者随机效应方差、残差方差和组内相关系数 ICC）、显著边集合，以及计算时间。数值上，他们既报告 Pearson 相关，也报告 Lin 一致性相关系数（CCC）。前者只看两组数是否一起变化，后者还会惩罚整体的偏移；再加上 Bland–Altman 图，把两种方法的差值直接画出来。

Fig. 1 中，上排是扫描当下疼痛，下排是回忆疼痛。左列把两种方法的检验统计量画在对角线上，几乎完全贴合；中列是疼痛效应 β 的 Bland–Altman 图，差值围绕 0 对称分布；右列是 ICC 的 Bland–Altman 图，红线（差值中位数约 −0.013）整体落在 0 以下，只有 17%–18% 的边上 FEMA 的 ICC 更高。

03 一致率 99.98%，ICC 却低了一截

先看大家最关心的部分。疼痛的固定效应几乎完全重合：扫描当下疼痛的标准化 β 在两种方法间 Pearson r = 0.9996，CCC 也是 0.9996；回忆疼痛两项都是 0.9993。β 差值的中位数只有 +0.00004，而典型效应量在 0.11–0.13 之间。

显著边也基本是同一批。扫描当下疼痛只找到 3 条显著边，两种方法完全重合（右侧枕叶梭状回到双侧基底节，以及左侧中央后回到右侧丘脑）。回忆疼痛方面，fitlme找到 104 条，FEMA 找到 113 条，其中 99 条重合，Dice 系数为 0.912。把 94,830 条边逐条比较，统计结论一致的比例是 99.98%。速度上，FEMA 每次全脑分析用时 21–35 秒，开 14 个并行进程的fitlme要 473–602 秒，不并行约 65 分钟。

Fig. 2 中，上排是fitlme、下排是 FEMA 找到的显著边，左侧为扫描当下疼痛、右侧为回忆疼痛。节点按所属网络着色，大小代表它参与了多少条显著边；红色和蓝色连线分别表示正、负效应。两行图案几乎一样，差别只在少数边上。

如果分析到此为止，结论很简单：FEMA 和常规方法等价，只是更快。分层比较让作者看到了第二件事。在方差分解这一层，ICC 的 Pearson 相关仍有 0.983，CCC 却降到约 0.969，参与者随机效应方差的 CCC 约为 0.952。也就是说，两组数是一起变化的，但整体错开了一段。Bland–Altman 图把方向画了出来：相对于 REML，FEMA 估计的参与者随机效应方差中位数低约 0.015，残差方差高约 0.008，于是约 82% 的边上 ICC 比fitlme的低，而且这个偏移在整个 ICC 取值范围内都差不多。

ICC 表示一条连接的总变异中有多少来自人与人之间稳定的差异，常被用来判断一个连接指标有多“像个体特质”。 功能连接的重测信度本来就不高，作者引用的大型元分析给出的平均值约为 0.3。如果有人用 FEMA 来判断哪些连接更稳定，就会系统性地得到偏低的答案，而 99.98% 的一致率完全反映不出这一点。

第三件事来自分箱敏感性分析。那十几条“一种方法显著、另一种不显著”的边，都挤在校正阈值附近：FEMA 独有的 14 条边，在fitlme里的 q 值是 0.0100–0.0118。把箱数从 20 提高到 100 后，标准误与fitlme的相关从 0.987 升到 0.996，回忆疼痛中不一致的边从 19 条降到 8 条，Dice 升到 0.961，运行时间变成 40–58 秒；完全不分箱是 89–101 秒，仍比并行的fitlme快得多。但方差分量的偏移几乎不随箱数变化。两种差异由此分开了：阈值边的进进出出主要是分箱造成的，提高分箱就能修掉；ICC 偏低则来自 MoM 和 REML 这两种估计方法本身的差别。

解读时有几处要小心。这是一份尚未经过同行评议的预印本，数字和结论在正式发表前可能还会改动。论文只验证了参与者随机截距这一种模型结构，作者说明，在较早版本的fitlme中加入随机斜率会让 94,830 个模型出现过拟合和收敛问题，所以没有作正式比较。文中的疼痛相关连接是用来检验算法一致性的，不是新的疼痛机制证据。

04 你的纵向数据适合这样算吗

这篇研究对应的是“层级与个体差异建模”：数据里有重复测量，结果变量又多到要逐边、逐体素或逐顶点批量建模。典型的场景包括多次随访的静息态或任务态 fMRI、纵向的弥散成像或皮层厚度、同一批被试多个 session 的 EEG/MEG 连接，以及 ABCD、UK Biobank 这类大型队列。如果你的问题是“某个变量和某条连接的关系方向和大小”，这篇预印本的结果说明，FEMA 能给出和常规 LME 几乎一样的答案，计算时间则从分钟级压到秒级。

迁移到自己的数据时，可以先核对三件事。

第一，你要报告的是固定效应还是方差分解。如果关心 ICC、个体稳定性或“特质样”的连接，最好挑一部分边用 REML 做对照，不要直接采用 FEMA 的方差估计。

第二，你的结论是否落在阈值附近。如果核心结果只是少数几条边，或者网络图的边界很敏感，可以把分箱数提高到 100 甚至关闭分箱，并报告敏感性结果。在这项研究里，代价只是多出几十秒。

第三，你的模型是否比随机截距更复杂。加入随机斜率、家庭嵌套或更复杂的协方差结构时，这篇研究的结论不能直接沿用，需要重新检查过拟合和收敛，并与似然方法对照。样本明显更小、每人访视次数很少时，方法矩估计的方差也需要多留一份心。

FEMA 的通用代码已在 cmig_tools（https://github.com/cmig-research-group/cmig_tools）中公开；这项研究专用的分析代码，作者写明可向通讯作者索取，并将在正式发表时公开。

分享人：天天
审核：PsyBrain 脑心前沿编辑部

● 原文信息与获取方式

DOI：10.64898/2026.09.20.753017

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