自免药物，进入定点清除小时代！

短时间内自免领域相继发生了两笔交易！

先是8月底礼来以最高28.75亿美元收购Merida Biosciences，接着10月，小野制药以1亿美元对价（8000万美元首付+2000万美元近期里程碑），拿下Biohaven三款降解剂的部分亚洲权益。

两家公司的技术路径各有侧重，但研发逻辑却很类似，不再大面积压制免疫系统，而是精准清楚患者的致病抗体。

自免药物的研发思路，正在经历微妙但深刻的变向。

01

广谱清除撞上了天花板

说到抗体清除那就绕不开商业化很成功的FcRn抑制剂。

在循环中IgG抗体的相当一部分会通过新生儿Fc受体FcRn的回收机制重回到血液。FcRn抑制剂切断了回收通路，加速了IgG的代谢降解，从而通过控制抗体整体水位，来控制自免病情。

FcRn的现象级产品是Argenx旗下的Vyvgart！

产品的全球销售额2024年约22亿美元，到2025年冲到了约42亿美元；

市场用金钱投票，爆发式的增长恰恰说明了，快速降低自免患者的致病性IgG，临床获益是非常显著的。

不过事物的另一面代价也非常明显。

FcRn抑制剂不分青红皂白的除掉致病抗体的同时，正常的保护性IgG也会随之被干掉，患者长期用药的感染风险就很大了。

重要的是，IgG水平下降并不必然等同于临床症状缓解。过去一年里FcRn抑制剂在甲状腺眼病、干燥综合征等适应症的后期临床中接连受挫，也说明了简单粗暴地全盘降低循环抗体，并不总能逆转复杂的组织损伤。

02

从亚类筛选到靶向捕获

既然全部清除风险太大，那精准处理就成了新的方向。在这个逻辑下，几家核心玩家的技术切口展现出明显阶梯感。

临床前列的Biohaven选择了折中但推进较快的方案。其核心资产是一种双功能小分子降解剂，一端结合目标IgG，另一端招募肝细胞表面的ASGPR受体，将抗体带到溶酶体降解。

它的药效被做了抗体的亚类筛选，主要降解IgG1、IgG2和IgG4，特意保留了承担日常抗感染职能的IgG3。

这是一种改良的减毒思路，虽未完全杜绝误伤，但在广谱与特异间找到了工程化平衡点。

礼来收的Merida，用特异性的抗原结合结构识别特定的自身抗体，再通过工程化Fc结构招募清除受体（如FcγRIIB），或通过ASGPR将其送入肝细胞降解。

那只有针对特定自身抗原的抗体才会被结合并清除，血液中正常的免疫球蛋白不受干扰。

Merida在分子设计上在清除循环抗体的同时，用FcγRIIB的抑制性信号，对分泌抗体的B细胞施加负调控。如果这一假设能在人体得到验证，就意味着不仅在下游清理外周抗体，还能关闭上游抗体的产生。

03

大家的第一站都选格雷夫斯病

研究下Merida、Lycia和Biohaven的管线，会发现它们不约而同地把格雷夫斯病选作了第一适应症。

这种默契背后可能意味着清晰立项考量。自免机制大多一团乱麻，因果关系非常模糊，而格雷夫斯病是个特殊，患者体内针对TSHR（促甲状腺激素受体）的自身抗体会持续刺激甲状腺分泌激素，从而引发甲亢。

因果链条非常清晰，只要药物能把TSHR抗体去掉，甲状腺激素水平就会随之改善，患者就有望获益。

对新技术而言，这种从靶点结合、抗体清除到激素恢复的证据链，是验证PoC最理想的逻辑。

Biohaven临床最快，2026年5月公布的数据显示，患者接受BHV-1300治疗12周后，TSHR-IgG1水平平均下降超80%，激素水平也较快恢复。

不过早期临床样本量有限，关键激素指标的改善分析仅涉及数例患者，所以真正的考验在Biohaven启动的约300人规模的III期临床。

抗体滴度下降是药理指标，能否实现长期停药缓解，才是硬标准。

相比下，Merida的MER511和Lycia的LCA-0321还处I期或临床前阶段。虽然在理论上的特异性更强，但要追上Biohaven的进度，还需要扎实的数据来证明。

04

平台可复制性的边界

对耗费数十亿美元买资产的大药企而言，他们看中的不仅仅是一款甲亢药物，而是技术平台向其他自免疾病迁移的潜力。

如果逻辑对头，下一个最具确定性的战场很可能是原发性膜性肾病。

这类疾病的抗PLA2R自身抗体与疾病活动度高度绑定，且抗体转阴往往早于蛋白尿改善。定向清除抗PLA2R抗体可以建立从外周清除到肾脏组织保护的通道。目前Merida和Biohaven都已在这里排兵布阵。

再下一步，Biohaven还在推进针对异常糖基化IgA1（Gd-IgA1）的降解剂BHV-1400。

想通过靶向清除从自身抗体拓展到病理性致病蛋白，以此切入IgA肾病的大市场。

这项技术显然不可能包治百病，天花板同样受制于疾病机制的复杂度。

对于SLE或RA这类系统性重度自免，自身抗体只是一连串复杂免疫反应的冰山一角。

T/B细胞失调、细胞因子风暴及不可逆组织纤维化，很难单靠清除某种循环抗体来逆转。这些高度异质性疾病，单靠抗体清除，很可能会重蹈广谱抑制剂见效缓慢、疗效不足的覆辙。

05

颗粒度越来越细

从全盘免疫抑制，到FcRn介导的广谱IgG清除，再到如今针对特定致病抗体的定向降解，自免药物沿着颗粒度越来越细的轨迹前行。

但仍绕不开的底层命题是清除已产生的抗体容易，但制造抗体的源头免疫失衡，那咋办呢？

如果停药后抗体迅速反弹、疾病复发，那高精度的清除本质上依然是对症控制；唯有诱导长久免疫耐受、实现停药缓解的产品，才能真正颠覆现有的自免治疗格局。

话不多说，欢迎加入胖猫的知识星球，一起深度研究自免领域还有哪些搞钱的道道儿！