上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
衰老如何通过代谢机制削弱CD8+T 细胞的抗肿瘤和病原体防御功能，目前尚不清楚。
近日，华中科技大学程洁研究员、清华大学江鹏研究员、湖北工业大学祝海川教授、北京大学首钢医院顾晋教授作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为：Aging microenvironment induces CD8+ T cell exhaustion by suppressing hepatic β-hydroxybutyrylate synthesis 的研究论文，该论文还被选为当期封面论文。
该研究表明，衰老微环境通过抑制肝脏β-羟基丁酸（3HB）的合成，诱导CD8+T 细胞耗竭，而补充 3HB 可改善年龄相关 CD8+ T 细胞功能障碍，包括改善 CAR-T 细胞的抗肿瘤效果，有望用于改善老年人群的免疫治疗效果。
封面图片：衰老会损害 CD8+ T 细胞的抗肿瘤和病原体防御功能，但其代谢基础尚不清楚。该研究揭示，衰老会降低肝脏中 BDH1 依赖的 β-羟基丁酸（3HB）合成，通过肝脏代谢产生的 3HB-CREM 信号轴导致 CD8+ T 细胞耗竭。封面图案以钟表般的石质指针象征时间流逝，肝脏形状的腔室延伸出藤蔓状的血管网络。年轻一侧，繁茂的植被与盛开的花朵代表循环中的 3HB，翩跹的蝴蝶象征活跃的 CD8+ T 细胞；而随着时光流逝，植物枯萎、花朵稀疏、蝴蝶消失，反映出老年状态下肝脏 3HB 供应减少及 T 细胞耗竭的状态。
在这项研究中，研究团队发现，衰老微环境通过降低β-羟基丁酸（β-hydroxybutyrate，简称为3HB）的生物可利用性，诱导 CD8+ T 细胞耗竭。
具体来说，衰老会抑制肝脏中 BDH1 依赖性的 3HB 合成，从而限制 SLC16A1 介导的 3HB 摄取。肝脏中 BDH1 的缺失可重现年龄相关的 CD8+ T 细胞功能障碍，损害抗病毒免疫和抗肿瘤免疫，而补充 3HB 则可通过蛋白质 β-羟基丁酰化修饰（β-hydroxybutyrylation）逆转这些缺陷。
利用一种源自 3HB 的化学探针 3Halk，并结合功能筛选，研究团队鉴定出PRKAR1B是 3HB 信号转导的主要效应分子，PRKAR1B 的 β-羟基丁酰化修饰可抑制转录因子 CREM，而后者会激活 T 细胞耗竭相关基因的表达。年龄相关的 3HB 减少会增强 CREM 依赖的转录，从而维持 CD8+ T 细胞的耗竭状态。与此一致的是，衰老微环境会削弱 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性，而 3HB 治疗可显著恢复其功能。
该研究的核心发现：
肝脏 β-羟基丁酸水平下降驱动衰老过程中 CD8+ T 细胞耗竭；
β-羟基丁酸水平下降会损害 CD8+ T 细胞的抗肿瘤和抗感染功能；
PKA-CREM 感知 β-羟基丁酸并增强耗竭基因的转录；
β-羟基丁酸可增强 CAR-T 细胞的抗肿瘤效果。
总的来说，该研究揭示了一个由肝脏代谢衍生的 3HB-CREM 信号轴，调控 CD8+ T 细胞的免疫衰老，表明了 3HB 是一种可行的免疫修复策略，可改善老年人群的免疫治疗效果。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00334-7
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