高效低毒兼备：艾维达以30.6个月中位PFS和较低ILD风险充实二线治疗选择

德曲妥珠单抗(T-DXd)凭借DESTINY-Breast03研究建立了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的重要循证地位。在这一背景下,中国自主研发的HER2 ADC还能带来怎样的突破?
瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)用HORIZON-Breast01研究给出了新的答案。日前,《The Lancet Oncology》在线发表了由中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士团队领衔开展的HORIZON-Breast01研究中期分析结果:瑞康曲妥珠单抗组中位PFS达到30.6个月,相较吡咯替尼联合卡培他滨组的8.3个月,将疾病进展或死亡风险降低78%(HR=0.22)。在目前已报道的HER2阳性晚期乳腺癌二线III期研究中,这是首个中位PFS超过30个月的结果。
HORIZON-Breast01是一项多中心、开放标签、随机对照III期临床研究。一个很自然的问题随之而来:在ADC快速发展的时代,研究为什么选择吡咯替尼联合卡培他滨作为对照,而不是T-DM1或T-DXd?
理解这一设计,需要回到研究启动时的中国临床实践。HORIZON-Breast01于2022年8月开始入组。彼时,吡咯替尼联合卡培他滨已经基于PHENIX、PHOEBE等研究建立了较为充分的中国人群循证证据,并在2022年CSCO乳腺癌指南中被列为曲妥珠单抗耐药人群的I级推荐、1A类证据,是中国临床实践中具有代表性的标准治疗选择之一;而T-DXd彼时尚未在中国获批,直至2023年2月才正式获批用于既往接受过一种或以上抗HER2方案的HER2阳性晚期乳腺癌。
因此,选择吡咯替尼联合卡培他滨作为对照,并非为了回避与ADC的比较,而是基于研究启动时中国真实治疗格局,选择具有高等级循证证据和临床实践基础的标准方案作为参照。HORIZON-Breast01最终回答的,是一个更贴近中国临床实践的问题:面对当时成熟的二线标准治疗,瑞康曲妥珠单抗能否进一步突破既有治疗获益的上限?
研究共入组287例既往在晚期阶段接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗,或在新辅助/辅助治疗中接受过含抗HER2单抗联合紫杉方案后12个月内进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者,按1:1随机分配至瑞康曲妥珠单抗组(142 例,起始剂量 4-8mg/kg,每 3 周一次)或吡咯替尼联合卡培他滨组(145 例,吡咯替尼 400mg 每日一次 + 卡培他滨 1000mg/m²,每3周方案中前 14 天每日两次)。
主要终点为盲态独立中央评审委员会(BICR)评估的 PFS,次要终点包括研究者评估的 PFS、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)及安全性。两组患者基线特征均衡良好:72% 既往接受过帕妥珠单抗治疗,76% 为 HER2 IHC 3 +表达,中位既往治疗线数均为1线,这一人群正是典型的“一线经治、进入二线”的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者,与瑞康曲妥珠单抗的核心适用人群高度对应。
截至2025年6月30日数据截止,中位随访时间分别为15.0个月(瑞康曲妥珠单抗组)和13.9个月(对照组),共发生124例PFS事件。研究结果展现出压倒性的疗效优势。
瑞康曲妥珠单抗组的中位PFS长达30.6个月(95% CI 16.8-未达到),而对照组仅为8.3个月(95% CI 6.9-11.0)。风险比(HR)低至0.22(95% CI 0.15-0.34),p<0.0001,意味着疾病进展或死亡风险降低了78%。12个月PFS率分别为84.7%和35.5%,差距悬殊。这一30.6个月的中位PFS数据,是当前已知的HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗III期研究中报告的最长纪录之一。
研究者评估的中位 PFS 同样显著获益(33.3 个月 vs 8.1 个月,HR 0.16);ORR 高达 81.7%(对照组 55.9%),意味着绝大多数接受瑞康曲妥珠单抗治疗的患者肿瘤实现显著缩小;中位 DoR 也更长,分别为 27.8 个月和 10.9 个月。OS 数据虽尚不成熟(两组中位 OS 均未达到),但已观察到明确的获益趋势(HR 0.31,名义 p=0.0012),12 个月 OS 率分别为 96.3% 和 88.4%。
瑞康曲妥珠单抗的 PFS 获益在几乎所有预设亚组中保持一致,包括不同激素受体状态、不同 HER2 表达水平(IHC 3 + 或 IHC 2+/ISH+)、是否合并内脏转移、既往是否接受过帕妥珠单抗治疗,以及既往治疗线数(1 线 vs ≥2 线),有力证明了该药物疗效的稳健性和普适性。
安全性方面,瑞康曲妥珠单抗安全性总体可管控。瑞康曲妥珠单抗组≥3级TRAEs主要表现为血液学毒性,临床已有相对成熟的监测和管理策略,可通过密切监测、支持治疗及必要的剂量调整进行管理。
治疗相关严重不良事件(TRSAEs)发生率两组相似(13% vs 12%)。瑞康曲妥珠单抗组因AE导致剂量减低的患者比例为 23%,显著低于对照组的 65%;因 AE 导致永久停药的比例仅为 5%(对照组 1%),提示其整体耐受性良好。
更值得关注的是瑞康曲妥珠单抗的ILD安全性表现。HORIZON-Breast01中,瑞康曲妥珠单抗组仅4例患者发生ILD(2.8%),其中3例为1–2级、1例为3级,未观察到4级或5级事件。
作为背景参照,DESTINY-Breast03首次分析中,在相近的中位随访时间下,T-DXd组经独立委员会判定的药物相关ILD/肺炎发生率为10.5%,其中绝大多数为1–2级,未观察到4级或5级事件。需要指出的是,不同研究之间在人群特征、随访和不良事件判定等方面存在差异,因此上述数据不宜进行直接疗效或安全性优劣比较,但瑞康曲妥珠单抗在HORIZON-Breast01中所呈现的较低ILD发生率,仍构成其安全性特征中值得关注的一点。
这一表现也与瑞康曲妥珠单抗的结构设计形成一定呼应。其采用优化的DAR≈6,并在拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷中引入手性环丙基修饰。前临床研究显示,这一设计能够增强载荷的膜通透性和系统清除,并提高ADC连接子-载荷体系的血浆稳定性,从而减少循环中游离载荷暴露。这些结构和药代特征可能有助于改善治疗窗,但其与临床ILD发生率降低之间的确切关系仍有待进一步研究证实。
对于既往接受过抗HER2治疗的患者而言,疾病进展后的治疗不仅要追求更长的疾病控制,也需要考虑长期治疗过程中不良反应的累积与管理。尤其进入ADC时代后,ILD已经成为临床选择和全程管理中需要重点关注的不良事件之一。在这一背景下,HORIZON-Breast01的意义,不只是证明瑞康曲妥珠单抗相较吡咯替尼联合卡培他滨能够显著延长PFS,也在于呈现出兼顾疗效与整体可管理安全性的临床特征。
中位PFS 30.6个月、疾病进展或死亡风险降低78%(HR=0.22),同时ILD发生率不足3%——HORIZON-Breast01以中国人群随机对照III期研究数据,为瑞康曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗中的“高效低毒”特征提供了重要循证支持。 随着OS数据进一步成熟以及更多真实世界证据积累,瑞康曲妥珠单抗有望为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供一个兼顾疗效与安全性的治疗选择。
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