【J. Am. Chem. Soc.】碳氢键不对称自由基氰化反应开创性进展！低催化剂负载量效果却更好！

脂肪羰基化合物γ‑C (sp³)-H 官能化报道很少，现有工作大多针对 γ‑甲基 C‑H，γ‑亚甲基 C‑H 官能化例子非常有限，对应的不对称版本更是巨大挑战。已知金属催化（Pd、Cu）可将脂肪羰基脱氢得到 α,β‑不饱和羰基化合物，作者设想对脱氢产物开展不对称烯丙位官能化，就能够间接实现脂肪羰基 γ‑C (sp³)-H 的不对称修饰。

近日，深圳大学杨题隆团队与上海有机所刘国生团队合作，在碳氢键不对称自由基转化领域取得进展。 首次实现铜催化缺电子烯烃的对映选择性烯丙位C−H氰化反应。该方法采用一锅串联催化氢化策略，可以简便合成结构多样的 γ‑氰基羰基类化合物，产物收率良好，同时具备优异的对映选择性；使用以往报道的合成手段很难得到该类分子。 底物适用范围广，包含羧酸、酯、酰胺、酮类缺电子烯烃。 【 J. Am. Chem. Soc. 2026, 148, 20240-20253； 10.1021/jacs.6c05474 】

作者开展对照实验、动力学研究、同位素效应实验与密度泛函理论（DFT）计算等机理探究工作，揭示了全新的反应路径。研究发现，以往报道的二价铜结合氮中心自由基（NCR），在极性溶剂中会发生解离，生成游离的氮中心自由基物种。这种由NF试剂产生的游离磺酰胺基自由基具备更强的氢原子攫取（HAA）能力，这是实现缺电子烯烃烯丙位 C−H 键攫取的关键。虽然体系存在副循环，过量的一价铜催化剂会淬灭游离氮中心自由基，但降低催化剂用量可以有效抑制该副反应。因此，使用低催化剂负载量（0.25 mol %），即可实现缺电子烯烃高选择性、高效率的烯丙位 C−H 氰化。该研究展示了调控二价铜中间体和游离氮中心自由基之间相互作用的策略，为多种底物类型的不对称 C−H 键官能化反应开辟新思路。

反应条件优化

以缺电子烯烃1a 作为模板底物，NF‑1作为氮中心自由基前体，CuOAc/Box 配体 L1 催化体系开展条件筛选。

催化剂负载量效应：在六氟苯溶剂中无论催化剂高低负载均无反应；丙酮溶剂条件下，高铜负载（5 mol %）得不到目标产物，降低铜负载有利于反应，0.25 mol % CuOAc 取得最优效果。

注意：直接得到的烯丙基氰产物 2a 不稳定，硅胶柱纯化时易异构化为乙烯基腈，发生消旋。因此不分离 2a，粗产物直接 Pd/C 催化氢化得到还原产物 3a，0.25 mol % 铜条件下，3a 核磁收率 59 %，ee 值 74 %。

溶剂筛选：乙腈 ，ee 90 %，收率 45 %；叔丁醇，收率 78 %，ee 仅 59 %；ᵗBuOH/MeCN 混合溶剂，收率 82 %，ee 90 %；混合溶剂降温至 0 ℃：ee 提升至 94 %，收率略微下降至 75 %。

NF 类氮自由基前体筛选：NF‑1（α,α‑二甲基苄胺衍生）效果最优；叔丁胺、金刚烷胺的 NF‑2、NF‑3 反应活性很差；改变芳基磺酰基 NF‑4 性能与 NF‑1 接近（收率 79 %，ee87 %）；增大位阻 NF‑5、NF‑6 收率下降至 53 %、55 %；不同 NF 试剂对反应对映选择性影响不大。

底物拓展 α,β‑不饱和酰胺类底物，氰化后还原制备 γ‑氰基酰胺

N‑烷基取代酰胺底物：产物 3a‑3c 收率 63‑84 %，ee89‑90 %；

N‑芳基酰胺：3d‑3i 收率良好，ee82‑90 %；含吡啶、喹啉杂芳环（3j、3k）同样兼容；叔酰胺底物 3l 也可反应。

改变双键侧烷基取代：产物 3m‑3t，ee87‑92 %；位阻增大会降低活性，3n 收率仅 49 %；卤素、酯基、邻苯二甲酰亚胺等官能团耐受；氢原子攫取专一发生烯丙位，杂原子邻位 C‑H 不受影响。

α,β‑不饱和羧酸酯：产物 3u‑3w，ee85‑91 %；将温度降至 0 ℃可以小幅提高对映选择性。

三取代烯烃直接制备 手性三取代烯丙腈

三取代缺电子烯烃可以顺利反应得到 2aa‑2af， 该类手性三取代烯丙腈产物足够稳定，可以硅胶柱分离， 收率和对映选择性良好；2aa、2ab、2ae 反应优先在位阻更小的烯丙碳发生 HAA，位点选择性优异；环状烯烃 2ad、2af 位点选择性中等（5.6:1 ~9:1）。

复杂分子后期修饰

将药物、天然产物衍生的复杂底物进行反应：奥沙西泮（3x）、樟脑酸（3y）、雄甾烷醇酮（3z）、环贝特（2ag）、舒巴坦（4a）均可发生不对称烯丙位氰化；多数产物 ee/de 约 90 %，酯、醚、酰胺、砜官能团均兼容。

合成应用与产物转化

脂肪羧酸 γ‑C (sp³)-H 不对称氰化一锅流程：结合 Pd 催化羧酸脱氢得到 α,β‑不饱和羧酸，接着本反应烯丙氰化，再 Pd/C 氢化，一锅实现饱和羧酸的 γ‑C‑H 氰化，得到产物 7a‑7d，收率和对映选择性良好；底物 7d 表现高度位点选择性，仅攫取烯丙亚甲基的氢。

除酰胺、羧酸酯外，α,β‑不饱和酮、α,β‑不饱和磷酸酯同样适用，得到腈 9、胺 11，ee88‑90 %。

产物衍生转化：

酯类烯丙氰产物 2ai 经 Raney‑Ni 同时还原双键与氰基，再环化得到内酰胺 12，收率 62 %，ee89 %； 2aj 氰基还原、Boc 保护得到 Boc 保护的胺，得到 13a 收率 66 %，ee91 %；3t 使用 TiCl₄脱除 α,α‑二甲基苄基保护基，得到 13b，不损失对映选择性。

克级放大：模板底物 1a 放大至 6 mmol 规模，产物 3a 收率、ee 值与小试保持一致；后续脱保护还原得到 13c。

机理研究 一、实验证据证明游离 NCR 参与反应

环状底物 2ad 位点选择性 C3:C6=5.6:1，显著低于过去高铜负载条件下铜结合 NCR 主导的体系。低铜负载条件下，无论非极性苯还是极性乙腈，位点选择性接近；使用无金属光促 N‑S 试剂产生游离 NCR，得到几乎一致位点选择性。

富电子底物 16 改变铜负载实验：苯溶剂中提高铜负载位点选择性大幅升高，乙腈中催化剂浓度改变位点选择性变化很小，和无金属游离自由基体系结果接近。

自由基环化探针实验：非极性溶剂（六氟苯、氯苯、二氯甲烷）有明显手性诱导，极性乙腈得到消旋产物。

以上全部实验与过去高铜负载、非极性溶剂中铜结合 NCR 主导体系行为完全不同，证明本标准条件（极性乙腈 + 低铜负载），活性物种是游离氮中心自由基 NCR。 机理解释：乙腈极性溶剂可配位 Cu (II)，促使 NCR 解离；NF 试剂远过量（相比铜催化剂 1200 倍），竞争铜的配位点，促进释放游离 NCR。游离 NCR 拥有更强 HAA 能力，可以处理 BDE 更高的缺电子烯烃烯丙 C‑H。使用位阻更大 NF‑5 试剂，可进一步优化 HAA 位点选择性，C3:C6 达到 10:1。

分为两组动力学：①无烯烃底物，研究副循环；②加入烯烃 1b，研究主催化循环。

副循环动力学（无烯烃底物，CD₃CN，¹H‑NMR 跟踪）：NF‑1 消耗速率≈TMS 保护磺酰胺 21 生成速率；副循环对铜浓度接近二级，对 NF‑1 饱和动力学，对 TMSCN 零级。

加入烯烃 1b 主反应动力学：NF‑1 消耗速率高于目标氰化产物 2b 生成速率，说明大量 NF‑1 被副循环消耗；主反应对 NF‑1 饱和、对 TMSCN 零级；基于产物生成速率铜为一级，基于 NF‑1 消耗铜为 1.4 级，解释为主循环（一级铜）和副循环（二级铜）两条路径并行竞争；烯烃底物 1b 表现饱和动力学。

TMSCN 零级说明 Cu (II) 与 TMSCN 转金属化快，不是决速步；副循环二级动力学说明副循环决速步涉及两分子铜物种参与。酰胺底物中微量原位生成 HCN，降低 SET 能垒，加速反应。

实验支持Cycle B1 为主要副路径：SET 生成游离 NCR，被 Cu (I) 捕获，得到两分子 Cu (II)‑氰中间体；两分子 (L1) Cuᴵᴵ(CN)₂发生双分子还原消除释放氰气，再生 (L1) CuCN 催化剂。

UV‑vis 光谱证实乙腈中催化体系 95 % 铜以 Cu (II) 存在；化学计量实验也支持 Cycle B1，双分子还原消除是副循环的决速步。副循环会消耗游离 NCR，消耗氧化剂 NF‑1，降低主反应效率。降低 Cu (I) 浓度，就可以减慢副循环自由基捕获步骤，提升主反应竞争优势。

四、 DFT 理论计算

Cu (I)‑氰配合物 I 被 NF‑1 发生 SET 生成 Cu (II) 结合 NCR II，能垒 21.1 kcal/mol；在乙腈中 NCR 从 Cu (II) 解离热力学有利（ΔG −2.5 kcal/mol），解离能垒仅 8.3 kcal/mol，证明很容易生成游离 NCR。

游离 NCR 有两条竞争不可逆路径： 主路径 HAA 攫氢，能垒 15.2 kcal/mol；副路径被 Cu (I) 捕获进入副循环 B1，能垒 16.4 kcal/mol。HAA 动力学略占优势；两条路径速率比受 Cu (I) 浓度调控，降低铜负载显著压制副循环。

HAA 产生烯丙自由基，再和 (L1) Cu (CN)₂交叉偶联，能垒 10.4 kcal/mol；SET 过程是主催化循环决速步，与动力学铜一级的结果吻合。

副循环 B1 中，(L1) Cuᴵᴵ(CN)₂歧化步骤能垒 23.2 kcal/mol，高于初始 SET 的 21.1 kcal/mol，歧化为副循环决速步，和副循环对铜二级动力学一致。原位由酰胺与 TMSCN 生成 HCN，可以将 SET 能垒从 21.1 kcal/mol 降低到 20.0 kcal/mol，解释酰胺底物加速反应的现象。

五、完整催化循环

1. (L1) Cu (I) CN 被 NF‑1 单电子氧化，得到 Cu (II) 结合 NCR，快速解离释放游离 NCR；

2. 游离 NCR 发生 HAA，攫取缺电子烯烃烯丙位氢，生成烯丙自由基；

3. 烯丙自由基与 (L1) Cuᴵᴵ(CN)₂交叉偶联，得到手性烯丙氰产物，同时再生 Cu (I) 催化剂；

4. 竞争副路径：游离 NCR 被 Cu (I) 捕获，进入双分子副循环，消耗氧化剂，释放氰；低铜负载抑制该副路径。

本文建立铜催化缺电子烯烃的不对称烯丙位 C−H 氰化反应。该反应铜催化剂负载低，反应效率良好，官能团兼容性广。结合后续氢化步骤，可以高区域选择性与对映选择性合成各类烷基腈。通过串联脱氢‑氰化‑氢化流程，实现脂肪羧酸 γ‑C‑H 键不对称氰化。作者开展对照实验、动力学、光谱分析以及 DFT 计算完成机理研究：和以往报道不同，这套新副循环对催化剂浓度高度敏感。仅通过改变催化剂用量，就可以调节主、副反应的相对速率，抑制副循环，提升氮中心自由基的氢攫取效率。

参考资料：Asymmetric Radical Allylic Cyanation of Electron-Deficient Alkenes with a Low Copper Catalyst Loading: Development and Mechanism；Fangjia Zhang,∥ Tilong Yang,*,∥ Zhongming Cheng, Pinhong Chen, Zhenyang Lin, and Guosheng Liu*；J. Am. Chem. Soc. 2026, 148, 20240-20253； 10.1021/jacs.6c05474