科学家绘制哺乳动物胚胎细胞发育图谱

基于基因编辑技术的“细胞记录仪”以前所未有的细节捕捉到了小鼠的发育过程。10月8日，两个独立研究团队分别在《科学》和《细胞》发表了研究成果。其中一个团队记录了由单个受精卵发育而来的两周大胚胎的细胞发育过程；另一个团队则捕捉到了胚胎器官形成过程中大部分细胞的分裂过程。

通过在小鼠胚胎细胞分裂过程中引入并追踪突变，研究人员绘制出细胞之间的关系图谱。图片来源：Steve Gschmeissner

这两项研究都源于20世纪80年代初期的一项具有里程碑意义的工作，后者绘制出了第一张也是迄今唯一一张完整的动物发育图谱。当时，仅凭一台显微镜，英国生物学家John Sulston便追踪了秀丽隐杆线虫从卵发育为成体的全过程，并精确记录了其体内959个体细胞，即完全分化的细胞的变化。

“通过这种方式追踪大多数其他动物，尤其是哺乳动物的发育谱系是不可能实现的。”美国华盛顿大学的基因组科学家、发表于《科学》的成果负责人Jay Shendure表示，秀丽隐杆线虫是透明的，且每条线虫都以完全相同的方式发育，其959个细胞遵循着不变的细胞分裂模式。

但在小鼠等哺乳动物中，它们的胚胎发育过程是隐蔽的，细胞数量高达数十亿，而生长因子等外部信号会影响细胞的命运，例如细胞最终会进入肺部还是肝脏。

Shendure指出，生物学中的一个关键问题是这种随机性如何能够产生形态大致相同的同一物种的个体。“双胞胎看起来一模一样，人类也长得差不多，但即便是双胞胎，二者发育过程中的细胞分裂过程也并不相同。”

Shendure在2016年首次着手解决了这个问题。当时，他与团队开发了一种基于CRISPR基因编辑技术的方法，在发育的斑马鱼细胞中引入了所谓的“条形码”，即在特定位置进行的基因编辑。随后，该团队利用DNA测序技术检查了不同细胞中存在哪些“条形码”，并推断出它们之间的关系。

但是另一项发表于《细胞》的成果负责人、美国怀特海德研究所的分子生物学家Jonathan Weissman指出，如果在发育过程中对细胞进行太多的编辑，那么这些基于CRISPR的“谱系记录器”可能会对细胞造成损害。

为了避免这些问题，由Shendure和Weissman领导的两个团队采用了一种名为“原位编辑”的技术。这种更精确且对细胞破坏性更小的的方法，在胚胎发育的细胞分裂过程中引入了基因编辑。

其中Shendure团队提取了一枚小鼠的受精卵，并用他们开发的一种名为“DNA打字机”的技术，在细胞分裂时向基因组特定位置添加了连续且不可删除的遗传标记。研究人员随后将卵子植入小鼠体内。两周后，当胚胎形成了主要器官系统时，他们读取了“DNA打字机”的编辑结果，并成功重建了约130万个编辑细胞之间的关系，约占胚胎总细胞数的10%。

Weissman团队则在经过基因改造的小鼠胚胎干细胞中开发了一种类似的方法，名为“PE追踪器”，即利用原位编辑记录每一次细胞分裂过程。研究人员分析了由这些细胞形成的小鼠胚胎，观察了它从一团细胞发育到器官开始形成的阶段。他们绘制了14个胚胎中超过140万个细胞的关系图谱。

两个团队还通过检测信使RNA转录物分析了基因的活性，从而确定了胚胎细胞的身份，例如它们是脑细胞还是骨细胞前体细胞。凭借这些信息，Shendure团队发现，卵子第一次分裂后产生的最初的两个子细胞遵循相似的发育轨迹，并最终分化为相同的细胞类型。

Weissman团队则发现，在每个小鼠胚胎中，仅有几百个神经前体细胞能发育成大脑组织。怀特海德研究所的计算生物学家、《细胞》论文的合著者William Colgan说，这表明发育过程具有令人惊讶的可重复性。

西班牙庞培法布拉大学的发育生物学家Alfonso Martínez Arias指出，这些论文“为人们进行深入研究提供了大量信息”。

瑞士巴塞尔大学生物中心的发育生物学家Alex Schier表示，能够展示数百万个单细胞之间关系的“谱系树”有助于研究人员更准确地量化发育过程，从而揭示发育中的潜在模式。“这些论文让我们更接近了这一目标，并解答了诸如‘形成心脏有多少种方式’的问题。”

相关论文信息：

https://doi.org/10.1126/science.ael0508

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.050

（原标题为《科学家绘制哺乳动物胚胎细胞发育图谱》）

来源：李木子/中国科学报