2026 CSCO | 宋正波教授：聚力KRAS靶向诊疗创新，赋能肿瘤精准治疗新征程

前言

第29届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会聚焦肿瘤精准靶向创新，集中展示了肿瘤治疗领域的前沿突破与研究进展。KRAS作为肿瘤核心驱动基因，因结构特殊长期难以成药。近年随着靶向技术与联合治疗策略革新，各亚型靶向治疗陆续取得重大突破。为系统解读KRAS突变肿瘤最新诊疗进展与国产原研药物价值，本文特邀浙江省肿瘤医院宋正波教授进行采访，结合其团队多项标志性原创研究，梳理当前诊疗瓶颈、创新方案优势及领域发展趋势，为国内KRAS精准诊疗规范化开展提供参考。

医脉通：KRAS 曾长期被视为“不可成药”的靶点，但近年来，针对 KRAS 突变 NSCLC 的精准治疗探索呈“井喷”之势。回望整个成药历程，您如何评价当前 KRAS 突变 NSCLC 精准治疗的整体格局？我们正处在怎样的发展阶段？

宋正波教授

KRAS是人类肿瘤学领域最早被鉴定的驱动致癌基因之一。在靶向治疗体系高速迭代的四十余年中，受限于特殊的蛋白空间结构与结合特性，KRAS始终被定义为“不可成药”靶点。近年来，随着小分子靶向药物设计技术的革新，KRAS靶点成药研究取得颠覆性突破，其中以KRAS G12C亚型进展最为成熟。目前全球范围内已有包括格索雷塞在内的6款KRAS G12C抑制剂获批上市，彻底突破了该亚型无靶向药物可用的临床瓶颈。

从临床发展阶段来看，当前国内KRAS G12C靶向治疗仅完成了“靶点可及、药物可用”的初级目标，尚未进入精准化、个体化的成熟靶向治疗阶段，整体处于KRAS靶向治疗的1.0发展阶段。从突变亚型的瘤种分布特征分析，KRAS G12C是非小细胞肺癌（NSCLC）最主要的KRAS突变亚型，而在结直肠癌、胰腺癌等消化系统恶性肿瘤中，KRAS G12D突变占据主导地位[1]，不同亚型的成药进程与研发进度存在显著异质性。

针对KRAS G12D亚型，目前全球尚无靶向药物获批上市，但相关临床研发已进入全面加速阶段。国内自主研发的GFH375、RNK08954等候选小分子药物，以及国际布局的RAS蛋白降解剂、泛RAS抑制剂等新型靶向制剂，已陆续进入Ⅰ期至Ⅲ期多阶段临床试验。现有早期临床数据提示，KRAS G12D靶向药物的疗效谱与第一代KRAS G12C抑制剂具有相似性，预示该亚型有望实现成药突破。

对于KRAS G12V、G12A、G13等少见突变亚型，由于单靶点药物研发特异性差、难度高，现阶段主要依托泛RAS靶向策略实现治疗突破。本年度公布的泛RAS抑制剂RMC6236临床研究数据显示，该药物可广谱覆盖肺癌各类KRAS突变亚型，整体客观缓解率（ORR）达42%，中位无进展生存期（PFS）达8.3个月[2]，为KRAS全亚型精准治疗提供了全新的研发方向与临床依据。

综上，当前KRAS突变肿瘤精准治疗已实现从“完全不可成药”到“部分亚型可成药”的阶段性跨越。现阶段领域内已形成双向研发格局：一方面迭代开发高选择性、高应答率的第二代KRAS G12C抑制剂，优化现有靶向治疗体系；另一方面持续深耕G12D、G12V等少见亚型的靶向药物研发。整体研发生态已呈现多点突破、百花齐放的态势，未来将逐步实现KRAS全亚型的精准靶向治疗覆盖，进一步改善患者的临床预后。

医脉通：今年，由您团队牵头开展的格索雷塞联合 FAK 抑制剂（Ifebemtinib）一线治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC 的 Ib/II 期研究发表于《柳叶刀·呼吸病学》，引发国内外广泛关注。当初为什么会选择“KRAS G12C 抑制剂＋FAK 抑制剂”这一组合？研究取得了哪些关键成果？对 KRAS G12C 突变 NSCLC 的一线治疗格局又意味着什么？

宋正波教授

现阶段第一代KRAS G12C小分子抑制剂存在明确的临床疗效天花板，其单药ORR仅为40%~50%，中位PFS仅7~9个月[3-8]，靶向应答深度与持续获益时间均有限，无法满足晚期患者的长期生存需求。目前临床积极探索联合治疗方案，包括联合FAK抑制剂、EGFR抑制剂、SHP2抑制剂、免疫检查点抑制剂等，以期突破单药治疗的疗效瓶颈。

本团队创新性探索 KRAS G12C 抑制剂与 FAK 抑制剂的联合协同策略，其理论基础根植于 KRAS 突变肿瘤特征性的微环境表型。既往基础研究表面，约80%左右的KRAS突变肿瘤存在肿瘤相关成纤维细胞（CAF）的显著富集；CAF驱动的基质纤维化与局部免疫抑制微环境，是降低靶向药物抗肿瘤效能、介导原发耐药的重要机制。FAK抑制剂Ifebemtinib通过抑制 FAK-YAP、减少肿瘤基质纤维化、诱导免疫原性细胞死亡等机制与KRAS通路抑制产生深度协同抗肿瘤效应[9]。

在此背景下，相关 Ib/II 期研究结果发表于《柳叶刀・呼吸病学》。结果显示，在33例初治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中，格索雷塞联合Ifebemtinib的联合方案确认ORR达82%，中位PFS长达22.3个月，中位OS预期超过3年。安全性评价结果显示，双药联合方案未增加不良事件发生率，具备优异的安全性与耐受性[10]，成功构建了“去化疗、全口服、高效低毒”的新型一线治疗模式。

图 格索雷塞联合Ifebemtinib在初治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的PFS

为进一步验证该创新方案的临床普适性与应用价值，该联合方案对比传统化免方案的III期头对头确证性对照研究正在开展。若III期研究能够复刻前期优异疗效，该联合方案有望改写KRAS G12C突变晚期NSCLC的一线治疗格局。更重要的是，这类联合策略显著延长了该亚型晚期患者的生存获益，打破了KRAS突变NSCLC预后差、进展快的临床困境，推动该领域患者逐步实现慢性病化管理，为长期带瘤生存提供了重要的临床范式参考。

医脉通：就在 CSCO 前夕，由程向东教授与您领衔、您作为第一作者的“Ifebemtinib 联合格索雷塞治疗经治 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌”研究全文发表于《柳叶刀·肿瘤学》，并经 Fast Track 快速通道发表。请问这项研究当初是如何构思的？主要结果与临床意义是什么？

宋正波教授

KRAS G12C突变转移性结直肠癌的后线治疗存在显著的临床短板。目前临床一、二线治疗已形成成熟的标准化疗方案，但三线及后线治疗可选药物繁杂且疗效有限，现有临床药物整体应答率偏低、疾病控制时长有限，患者远期生存预后较差，难以满足晚期患者的生存获益需求，临床亟需高效、安全的新型治疗策略。

基于FAK通路协同抗肿瘤的机制基础，我们开展了Ifebemtinib 联合格索雷塞治疗经治 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌的研究，研究与前期肺癌联合治疗研究一脉相承，源自同一Ib/II期临床试验体系，目前相关研究成果已通过快速通道发表于《柳叶刀·肿瘤学》[11]。

该研究结果显示，格索雷塞单药治疗的ORR为16.7%，中位PFS为4.0个月，而联合Ifebemtinib治疗后，ORR提升至38.9%[11]；结合本年度ASCO年会更新的随访数据，该联合方案中位PFS进一步提升至8.4个月，中位OS由7.8个月提升至16.4个月[12]，实现ORR、PFS及OS的翻倍获益。

图 格索雷塞联合Ifebemtinib在经治KRAS G12C突变晚期结直肠患者的PFS

图 格索雷塞联合Ifebemtinib在经治KRAS G12C突变晚期结直肠患者的OS

尽管该项研究为小样本探索性研究，但充分验证了FAK抑制剂与KRAS G12C靶向药物的协同抗肿瘤价值。若后续III期确证性研究能够进一步证实该方案的临床获益，将成为KRAS G12C突变转移性结直肠癌后线治疗的重要突破，其所构建的”去化疗、全口服”新型治疗模式，有望为这部分患者提供全新的标准化治疗选择。

医脉通：除G12C外，G12D同样是 KRAS 突变中备受关注的亚型。今年 ASCO 年会上，您团队在 G12D领域的探索成果成功入选口头报告。能否请您分享一下团队目前的成果，以及该领域的整体研发进展？

宋正波教授

KRAS G12D与KRAS G12C亚型在蛋白结构与药物结合特性上存在本质差异。G12C突变可生成特异性半胱氨酸结合位点，支撑共价小分子抑制剂的靶向研发；而G12D无专属结合位点、蛋白结构更为保守，成药难度远高于G12C亚型。随着非共价小分子药物设计技术的突破，KRAS G12D的成药壁垒逐步被打破。

作为NSCLC的少见突变亚型，KRAS G12D突变发生率约2%[13]，但基于肺癌庞大的患病基数，该亚型的临床治疗需求不容忽视。本年度ASCO年会，本团队口头报道了国产自主研发小分子KRAS G12D抑制剂RNK08954治疗KRAS G12D突变NSCLC的临床研究结果。结果显示RNK08954整体ORR达42.6%，其中未接受紫杉烷类药物预处理的初治患者ORR可达50%，中位PFS超过7个月[14]。该前瞻性数据显示了国产KRAS G12D抑制剂的临床有效性，明确了该亚型的可成药性。目前该研究处于样本量扩增与随访阶段，后续将持续更新成熟临床数据，进一步夯实药物的疗效与安全性证据。

另一款国产KRAS G12D靶向药物GFH375同样展现出优异的临床潜力。今年WCLC年会公布的数据显示，GFH375治疗经治KRAS G12D突变晚期NSCLC患者，中位PFS达8.3个月，ORR突破50%[15]。同时，本团队本年度ASCO年会公布的GFH375胆道肿瘤、结直肠癌队列数据亦表现稳定[16]，为该药物的多瘤种拓展应用、联合方案优化奠定了重要基础，目前相关多瘤种临床研究已全面布局，后续将持续输出高级别临床证据。

医脉通：浙江省肿瘤医院 I 期临床病房是全国 I 期临床试验启动最快的中心之一，在KRAS等领域取得了一系列突破性成果。基于这些创新研究经验，您对KRAS突变肿瘤未来精准诊疗的发展有哪些期待？对中国原研药物与中国临床研究的“下一个五年”又有怎样的展望？

宋正波教授

结合当前基础研究与临床转化成果，可分层、分阶段展望KRAS突变肿瘤精准诊疗的未来发展趋势。在KRAS G12C亚型领域，目前已完成从“无药可用”到“有药可治”的1.0阶段跨越，但现有一代药物仍存在靶向精准度不足、耐药发生率高、远期获益有限等问题，尚未实现真正意义上的个体化精准治疗。未来该领域将持续推进“药物迭代+方案优化”的双轨发展模式，一方面研发高特异性、低耐药性的第二代KRAS G12C靶向药物，另一方面持续优化全口服联合治疗体系，推动KRAS G12C靶向治疗迈入“高效精准、长效获益”的2.0发展阶段。

在KRAS G12D及泛RAS靶向领域，现阶段各类候选药物已获得可靠的早期临床证据。未来五年将是该领域的高速转化期，KRAS G12D小分子抑制剂、RAS蛋白降解剂、泛RAS抑制剂、泛RAS-ADC等新型靶向制剂将持续迭代落地，彻底扭转KRAS少见突变亚型无有效治疗手段的临床困境。整体而言，KRAS靶向治疗将从当前“部分亚型突破、多药并行探索”的百花齐放阶段，逐步迈入“全亚型覆盖、精准分层、方案可选”的成熟诊疗阶段，全面提升KRAS突变肿瘤的整体规范化诊疗水平。

立足国内创新药发展格局，近年来我国肿瘤原研药物研发实现跨越式升级。浙江省肿瘤医院I期临床病房成立六年来，累计承接近500项国产创新药物临床试验，有力助推了国内创新药的临床转化进程。当前国产肿瘤创新药研发节奏持续加快，大量自主研发成果亮相国际顶级学术会议、发表于顶尖医学期刊，获得全球肿瘤学界的广泛认可，完成了从跟随研发到源头创新的关键转变。创新研发的核心落脚点在于临床惠民，未来五年，国内肿瘤临床研究将持续深耕原创靶点挖掘、新型药物研发与治疗方案优化，推动更多国产KRAS靶向创新药落地上市，让中国原创成果服务国内患者、辐射全球临床。长远来看，依托持续的基础研究突破与临床技术转化，恶性肿瘤有望逐步实现从慢性病长期管理向临床根治的跨越，持续改善全球肿瘤患者的生存预后与生活质量。

专家简介

宋正波 教授

• 浙江省肿瘤医院主任医师、特聘研究员、博士生、博士后导师

• 浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任

• 中国科学院杭州医学研究所生物治疗与组学中心副主任

• 国际药物信息学会（DIA)中国顾问委员会委员

• 中国抗癌协会免疫治疗专委会常务委员

• 中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会常务委员

• 中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会常务委员

• 中国抗癌协会纵膈肿瘤专委会常务委员

• 中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员

• 中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会癌症康复与姑息专委会委员

• 中国抗癌协会中西整合肺癌专业委员会委员

• 中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复专委会委员

• 中国临床肿瘤学会药物安全管理委员会委员

• 中华医学会肿瘤学分会肿瘤康复与支持学组委员

• 浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗专委会副主委

• 浙江省抗癌协会靶向与细胞治疗专委会副主委

• 浙江省抗癌协会癌症康复与姑息专委会副主委

• 发表第一作者/通讯作者SCI论文150篇, 代表性成果发表在Cancer Discovery、Lancet Oncology、Lancer Respiratory Medicine等杂志。ASCO/ESMO口头报告4项。主编肺癌专著3部。主持肺癌相关国家自然基金3项、中科院先导A课题1项、省重大项目2项。牵头国际国内多中心注册临床研究40余项。研究成果获得2015、2018、2020年浙江省科技进步奖。目前主要从事胸部肿瘤(包括肺癌、食管癌、纵膈肿瘤等）早期临床研究。

参考文献

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撰写：Axsean

审校：Axsean

排版：Angela

执行：Zelda

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