眼球突出、全身水肿、脚肿到只能穿特制鞋：一例激素难治性Graves病，替妥尤单抗带来新思路

导语

Graves病是一种自身免疫性甲状腺病，除甲状腺功能异常外，可出现多种甲状腺外表现，包括甲状腺眼病（TED）、甲状腺皮肤病、甲状腺肢端病等，其中甲状腺肢病等外周软组织受累病变临床少见，且目前缺乏公认有效的疾病修正治疗方案[1,2]。

替妥尤单抗是靶向胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）的单克隆抗体，也是首个获FDA批准用于甲状腺眼病治疗的药物，现有个案报道显示其可改善Graves病的甲状腺皮肤病，部分病例也证实其对甲状腺肢病有治疗获益，但仍需更多临床病例积累证据[1,2]。

治疗前后

本文报道1例经激素和利尿剂治疗无效的Graves病合并TED、外周水肿及肢端病变经替妥尤单抗治疗后快速缓解的病例，为替妥尤单抗治疗Graves病眶外软组织受累提供新增临床证据。

病例呈现

患者为66岁不吸烟女性，既往有桥本甲状腺炎病史，既往在内分泌科随访，服用碘塞罗宁25μg控制甲减，每日服用呋塞米20mg治疗相关外周水肿。患者在流感感染后约5周，出现进行性加重的眶部症状、外周水肿及肢病表现，遂转诊至眼整形科就诊。

患者主诉近期出现眼球突出、进展性双侧上下眼睑水肿、眼睑退缩、结膜充血、球结膜水肿、静息及眼球运动时眼痛、间歇性复视，同时伴随下肢水肿显著重于上肢的急剧加重，严重时仅能穿特制医用鞋。查体可见明确的眶部充血体征如上述，同时存在严重的全身上下肢水肿，手足指趾水肿（图1a-c）。Hertel突眼度测量结果：右眼27mm，左眼25mm，基底110mm。

图1（a-c）患者就诊前6周急性甲状腺眼病呈进行性加重（当时已接受泼尼松治疗7天），除明显的眼眶充血症状、复视外，既往存在的外周水肿与肢端病变显著加重。（d）泼尼松治疗28天，疗效不显著。

内分泌评估结果：

• 促甲状腺激素(TSH)：0.19μU/mL（参考范围0.35-4.94μU/mL）；

• 甲状腺刺激性免疫球蛋白(TSI)：7.73IU/L（参考范围0.00-0.55IU/L）；

• 促甲状腺素受体抗体(TRAb)＞40.00IU/L（参考范围≤2.00IU/L）；

• 甲状腺过氧化物酶抗体(anti-TPO)＞1219U/mL（参考范围0-60U/mL）。

本次急性发作初始治疗方案为停用碘塞罗宁，给予口服泼尼松10mg每日（6天后加量至40mg每日），口服呋塞米加量至80mg每日两次，治疗28天后无明显获益，复查可见体征及症状无显著改善（图1d）。

次日患者接受首次替妥尤单抗输注，给药方案为：首次输注10mg/kg，后续7次输注每次20mg/kg，共完成8次标准疗程输注；同时开始泼尼松减量，13天后泼尼松完全停用。

替妥尤单抗治疗第34天（第二次输注后）查体可见眶部及外周体征症状显著改善(图2a)。在此期间，患者恢复了甲状腺素补充治疗，以应对基础性甲状腺功能减退；至第五次输注时，所有眼部及外周症状包括复视均完全缓解，该缓解状态持续至末次输注（图2b-d）。末次输注后复查Hertel突眼度：右眼17mm，左眼16mm，基底97mm。

图2 （a）第2次替妥木单抗输注后眼眶症状改善。注：首次输注前1天开始泼尼松减量，13天后完全停药。（b-d）完成8次替妥尤单抗输注的完整疗程后，甲状腺眼病、外周水肿及肢端病变均显著改善，患者自述所有症状包括复视均完全缓解。

治疗期间患者最初每周约接受一次间断静脉呋塞米输注控制躯干（非外周）水肿，直至完成全部8次替妥尤单抗输注。替妥尤单抗的不良反应为轻中度头痛、下肢痉挛及干眼，均经保守治疗得到良好控制。末次输注后1年余随访显示，患者目前在甲状腺激素补充治疗下维持甲状腺功能正常，不再需要呋塞米治疗。

病例讨论

本病例中，替妥尤单抗输注后，激素难治性Graves病相关甲状腺眼病、外周水肿及肢病获得快速改善并最终完全缓解，治疗完成后13个月的随访显示改善维持持久。现有研究提示，甲状腺肢病是Graves病罕见的甲状腺外表现，发病机制涉及TSH受体与IGF-1R信号的共同作用，和甲状腺眼病的发病机制类似[2]。Graves病通过刺激靶组织成纤维细胞，促进糖胺聚糖沉积导致软组织肿胀，这一病理过程可被IGF-1R抑制剂阻断，既往已有个案报道证实替妥尤单抗可改善甲状腺肢病和甲状腺皮肤病[1,2]。

本病例患者既往桥本甲状腺炎相关的外周水肿在Graves病急性发作后显著加重，虽然本例未行正式皮肤科及影像学检查明确骨改变，但患者的非凹陷性外周水肿、指端软组织肿胀符合Graves病甲状腺外软组织受累的表现。本病例中患者在接受替妥尤单抗治疗前，经激素和利尿剂治疗后水肿仍持续进展，而替妥尤单抗输注后甲状腺眼病及眶外表现均立即开始改善，且应答持久，这一结果补充了越来越多的证据支持替妥尤单抗用于治疗Graves病的眶外表现[1,2]。目前尚无FDA批准的Graves病眶外表现疾病修正治疗方案，本病例结果进一步验证了替妥尤单抗在该类疾病中的应用潜力。

结论

本病例为一例66岁女性激素难治性Graves病，同时合并甲状腺眼病、外周水肿及肢病，经替妥尤单抗标准8次疗程治疗后，所有症状快速完全缓解，且疗效维持超过1年，提示替妥尤单抗可能对Graves病的眶外软组织受累具有治疗作用。

医脉点评

这个病例的核心价值在于为替妥尤单抗治疗Graves病的罕见眶外软组织受累提供了又一例高质量的临床证据，对于临床实践具有明确的借鉴意义。Graves病的甲状腺外受累除了最常见的甲状腺眼病外，甲状腺皮肤病、甲状腺肢病等外周软组织病变临床相对少见，且既往缺乏有效的疾病修正治疗手段，激素、利尿剂等常规治疗往往效果不佳，严重影响患者的生活质量。本病例中，患者的病变同时累及眼部和外周软组织，经常规激素和利尿剂治疗后无改善，符合临床难治性疾病的特征，而应用替妥尤单抗治疗后，不仅甲状腺眼病快速缓解，外周水肿和肢病症状也获得了完全缓解，且疗效持久，提示IGF-1R通路在Graves病全范围软组织受累的发病中均起到重要作用，和现有文献报道的机制结论一致。

临床工作中对于合并甲状腺外软组织受累的甲状腺眼病患者，在常规治疗无效时，可考虑选择替妥尤单抗治疗，本病例的诊疗过程为这类罕见情况提供了清晰的决策参考。

撰写：M

审校：M

执行：Zelda

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