北京
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自新冠疫情暴发以来，临床流行病学数据显示，新冠康复患者中新发糖尿病的风险显著增加，原有血糖控制恶化的现象也屡见不鲜。
然而，作为一种主要侵犯呼吸道的病毒，新冠病毒究竟如何导致远端胰岛β细胞的持久性功能衰竭？科学界对此猜测纷纷，是病毒直接感染胰岛、引发“旁观者”细胞因子风暴，又或是应激激素失调所致？
今日，中国医学科学院北京协和医学院团队在STTT发表论文，研究者们首次证实，新冠病毒结构蛋白能直接作为病理性“种子”，诱捕胰岛淀粉样多肽（IAPP），催化其形成致毒性淀粉样纤维，引发高龄易感群体胰岛β细胞的衰竭与坏死。
研究者在非人灵长类动物中开展了研究，对比恒河猴新冠感染后的胰岛病理特征发现，生理状态下成年猴无沉积（0%），高龄（23–31岁）猴胰岛仅有极少数局灶性IAPP沉积（9.58%），而高龄新冠感染猴模型的阳性胰岛比例暴涨至 88.91%，形成大面积致密的淀粉样斑块。
结构分析发现，感染高龄猴β细胞内的成熟胰岛素颗粒（mG）密度骤降超80%，而未成熟颗粒或空囊泡激增近3倍。多重荧光检测进一步证实，这一物理压迫与毒性聚集体直接触发了以p-RIP3和p-MLKL为关键标志物的β细胞程序性坏死。
进一步分析发现，新冠刺突蛋白（Spike）和核衣壳蛋白（Nucleocapsid）均能以微摩尔（μM）级高亲和力直接结合IAPP或IAPP前体，研究团队进一步设计的5氨基酸口袋突变（R44A/I59A/S62A/T69A/Y70F）完全阻断了该结合。动力学分析显示，新冠蛋白能够消除IAPP单体的聚集滞后期，极速催化密集网状淀粉样纤维的生成。
葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）实验显示，病毒蛋白导致GSIS响应剧烈下调40%~78%；且细胞释放的囊泡数量虽代偿性暴涨近10倍，但囊泡内的胰岛素载荷却被严重剥夺。
机制上，新冠蛋白诱导生成的IAPP密集纤维网在内质网/高尔基体区域形成“空间封锁”，将胰岛素原（proinsulin）机械性地缠绕卡滞在胞内，阻断其向末端分泌囊泡转运及剪切成熟。
SNARE复合体关键蛋白（VAMP4, VAMP8）以及内体回收蛋白（Rab5, VPS35）在感染胰岛中显著下调，且被IAPP聚集体物理“扣押”，导致胰岛素颗粒转运与融合瘫痪。
与此同时，新冠蛋白-IAPP复合物和病毒复制微环境诱导了胰岛局部补体系统超激活，伴随内质网应激标志物（GRP78, CHOP）与促炎因子（IL-6, TNF-α）剧烈暴涨，共同将β细胞推向死亡边缘。
由此可以发现，新冠病毒引起的代谢紊乱其实是一种由病毒加速的病理性淀粉样变性，针对新冠蛋白-IAPP复合物开发药物，有望从源头拦截病毒诱导的胰岛损伤。
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参考资料：
[1]Song, Zhiqi, et al. "SARS-CoV-2 Seeds IAPP Aggregation and β-Cell Failure." Signal Transduction and Targeted Therapy, vol. 11, art. 438, 2026, https://doi.org/10.1038/s41392-026-02914-y.
本文作者丨代丝雨
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