IgA肾病新进展！靶向BAFF/APRIL轴的5款新药总结

简介

随着对 IgA肾病（IgAN）发病机制认识的深入，靶向B细胞成熟和抗体产生的BAFF/APRIL信号通路已成为治疗IgAN的关键方向。

自2020年以来到如今，FDA已授予5种IgAN疗法加速或完全批准。

近日，Kidney International reports发表一篇综述，系统总结了靶向B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）轴在IgAN治疗中的科学依据与临床证据。

发病机制：

BAFF/APRIL轴的核心作用

IgAN的发病机制通常采用“四重打击”模型：半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）水平升高，促进抗Gd-IgA1自身抗体的产生，形成免疫复合物沉积于肾小球系膜，触发系膜细胞激活和补体通路介导的肾脏损伤。

BAFF和APRIL属于TNF超家族成员，通过结合三种受体——BAFF-R（主要表达于初始B细胞）、TACI（表达于成熟B细胞和活化浆细胞）和BCMA（主要表达于浆细胞）——调控B细胞存活、IgA类别转换和长寿命浆细胞维持。

在IgAN患者中，血清和尿液BAFF/APRIL水平升高，且与蛋白尿、血尿和组织学活动度相关。

APRIL和TACI在黏膜组织中过表达，其活性与Gd-IgA1水平、蛋白尿及肾脏组织学严重程度相关。

选择性APRIL抑制剂

Sibeprenlimab（斯贝利单抗）：全人源化IgG2κ单克隆抗体，选择性抑制APRIL。

在Ⅲ期VISIONARY试验的预设中期分析中，治疗9个月后24小时UPCR较基线降低50.2%，治疗48周时Gd-IgA1下降67.1%，没有观察到低丙种球蛋白血症。

Zigakibart：人源化IgG4单克隆抗体，阻断APRIL（BCMA/TACI）。

Ⅲ期BEYOND研究正在进行中， Ⅰ/Ⅱ期试验显示：蛋白尿显著降低（尚未公布数据），治疗40周后Gd-IgA1下降70%， 血尿减少，eGFR稳定。

在没有同时使用激素的患者中，使用Zigakibart未发生低丙种球蛋白血症。

双重BAFF/APRIL抑制剂

Atacicept：TACI-Fc融合蛋白，同时抑制BAFF和APRIL。

Ⅲ期ORIGIN 3试验正在进行，中期分析显示：治疗36周后atacicept组24小时UPCR较基线降低45.7%， Gd-IgA1下降68.3%，未发生低丙种球蛋白血症。

Povetacicept：工程化 TACI-Fc融合蛋白， 同时抑制BAFF和APRIL 。

Ⅲ期RAINIER 3试验正在进行， Ⅰ/Ⅱ期试验的中期分析显示：治疗48周后24小时UPCR较基线降低64%，eGFR保持稳定，Gd-IgA1下降77%，约90%达到血尿缓解，53%达到临床缓解。

80mg组有1人、240mg组有4人发生低丙种球蛋白血症。

Telitacicept（泰它西普）：TACI-Fc融合蛋白，同时抑制BAFF和APRIL。

在中国人群Ⅲ期试验中，治疗39周后UPCR的几何平均值较安慰剂降低55%，CD19+B细胞及IgG、IgA、IgM水平下降，严重不良事件发生率2.5% vs 安慰剂8.2%。

利妥昔单抗无效

利妥昔单抗（抗CD20单抗）在IgAN的随机试验中未降低蛋白尿，未改变eGFR，血清Gd-IgA1及抗Gd-IgA1抗体水平无变化。

可能原因是产生Gd-IgA1的B细胞为CD20阴性，或深藏于黏膜免疫组织中，因BAFF/APRIL等生存因子水平高而对CD20耗竭抵抗，利妥昔单抗不用于IgAN的治疗。

总结与展望

BAFF/APRIL轴是IgAN发病机制中的重要上游驱动因素。选择性APRIL抑制和双重BAFF/APRIL阻断均可有效降低蛋白尿和血尿、减少致病性IgA1、延缓eGFR下降，中期安全性可接受。

尽管IgAN的治疗格局正在迅速演变，但仍有许多重要问题尚未得到解答。

靶向BAFF和APRIL的疗法将如何融入日益拥挤的治疗方案中，以及联合治疗是否能带来额外获益，仍有待前瞻性试验和真实世界证据来明确。

选择性APRIL抑制相较于双重BAFF/APRIL阻断是否具有更有意义的机制或临床优势，尚有待长期头对头研究数据来判定。

虽然由于缺乏直接比较数据，我们 还不 能得出确切结论，但可以推测，与双重BAFF/APRIL阻断相比，选择性APRIL阻断因其作用机制更具靶向性，理论上可能具有免疫抑制程度较轻的优势。这可能转化为较低的感染风险和更好地保留疫苗诱导的免疫力。

在一项小鼠研究中，与双重APRIL/BAFF抑制相比，选择性APRIL抑制对脾脏B细胞群的影响极小。此外，在同一研究中，接受双重APRIL/BAFF抑制的小鼠疫苗诱导的保护性反应降低更为明显。

需要指出的是，这些效应尚未在人类中进行研究，并且从Ⅲ期研究的中期分析中可获得的安全性数据、感染风险和免疫球蛋白抑制情况在各可用药物之间似乎相当。

值得注意的是，现有数据表明选择性APRIL阻断和双重BAFF/APRIL阻断已显示出相当的疗效，这可能意味着在疾病控制方面，一种方法并不具有明显优于另一种方法的优势。

然而，这仍是推测性的，选择性阻断与双重阻断的相对临床优势，包括对疫苗应答的影响，仍有待未来的研究和头对头比较来明确。

基线生物标志物（如血清BAFF或APRIL水平）能否指导这些策略之间的选择，仍然是一个悬而未决且具有重要临床意义的问题。

治疗应答的持久性、长期安全性（包括持续免疫球蛋白抑制的影响）以及停药后的后果，构成了关键的知识空白，正在进行的Ⅲ期试验及其开放标签扩展研究有望在未来几年内填补这些空白。

参考文献：

1.Targeting the BAFF and APRIL Pathway in IgA Nephropathy: From Disease Pathogenesis to Clinical Trial Evidence.Kidney International Reports.

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